Tenofoviirin, emtrisitabiinin ja efavirentsin PK terveissä vapaaehtoisissa

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (cART) antaminen HIV-tartunnan saaneille potilaille on yhdistetty AIDSiin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden dramaattiseen vähenemiseen [1-3].

Avain onnistuneeseen HIV-lääkehoitoon on määrätyn yhdistelmän noudattaminen päivittäin [2]. Atripla®-hyväksyntä (tenofoviiri/emtrisitabiini/efavirentsi yhdessä tabletissa) tarjoaa HIV-hoidon tarjoajille "yksi tabletti kerran päivässä" -hoidon, mikä helpottaa potilaiden hoitoon sitoutumista.

HIV-hoidossa onnistunut hoitoon sitoutuminen tarkoittaa kuitenkin myös annosten väliin tai ruokavaliorajoituksiin kiinnittämistä. Ihannetapauksessa pitkän aikavälin virologisen vasteen takaamiseksi HIV-tartunnan saaneiden potilaiden tulisi ottaa CART joka päivä samaan aikaan. CART on kuitenkin elinikäinen ja annokset voidaan unohtaa tai lykätä.

Tärkeää on, että 24 viikkoa kestäneen "Five-on-Two-off" (FOTO) -tutkimuksen tulokset esiteltiin marraskuussa 2008; nämä osoittivat, että kun HIV-tartunnan saaneet potilaat, jotka olivat vakaat (viruskuorma < 50 kopiota/ml) Atripla®:lla, satunnaistettiin jatkamaan hoitoa päivittäin tai lopettamaan sen ottaminen viikonloppuisin, havaitsemattoman viruskuorman säilymisessä ei havaittu eroa. 80 prosentilla kontrollihaarassa ja 83 prosentilla "viikonloppupois" -haarassa viruskuorma oli < 50 kopiota/ml [4]. Tämä viittaa siihen, että joko lääkkeiden vaikutukset tai itse lääkkeet säilyvät merkittävän ajan lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Tämän parametrin säilyvyysaikaa ja yksilöiden välistä vaihtelua Atripla®-komponenttien osalta ei kuitenkaan ole määritelty selkeästi.

Lääkkeen pysyvyys plasmassa tai soluissa riippuu sen puoliintumisajasta. Pitkän puoliintumisajan antiretroviraaliset aineet voivat mahdollistaa annoksen väliin jäämisen tai viivästymisen, jos pitoisuudet säilyvät terapeuttisella tasolla seuraavaan annokseen asti. NRTI:t ovat aihiolääkkeitä, ja ne on aktivoitava erilaisilla fosforilaatiovaiheilla ollakseen tehokkaita HIV:tä vastaan. Solunsisäisille trifosfaattimetaboliiteille (TP) on osoitettu olevan pitkä puoliintumisaika. Tietoja lääkkeiden pysyvyydestä on kuitenkin rajoitetusti, eikä tiedetä, voidaanko lääkeannoksia jättää ottamatta tai lykätä annostusta.

Tieto Atripla®-valmisteen sisältämän lääkkeen kestoajan pituudesta lisäisi lääkäreiden luottamusta tähän yhdistelmään.

Tärkeää on, että kolminkertaisen hoito-ohjelman pysyvyys tulisi tutkia, jotta saadaan tietoa koko hoito-ohjelman sallivuudesta (unohtuneiden tai viivästyneiden annosten) yhden lääkkeen sijaan. Atripla®-annon yksinkertaisuuden vuoksi tenofoviirin ja emtrisitabiinin (plasmassa ja solunsisäisesti) ja plasman efavirentsin farmakokineettistä "anteeksiantavuutta" koskeva tutkimus voitaisiin helposti suorittaa terveillä vapaaehtoisilla, ja se antaisi tietoa HIV-tartunnan saaneiden potilaiden neuvomisesta viivästyneissä tapauksissa. ja unohtuneet annokset.

Farmakogenomiikan analyysin perustelut

Farmakogenetiikka on lupaavaa HIV:n hoidossa pitkiä aikoja määrättyjen useiden antiretroviraalisten lääkehoitojen monimutkaisuuden ja mahdollisen toksisuuden vuoksi. Toistaiseksi muutamia ehdokasgeenejä on tutkittu rajoitetun määrän alleelivariantteja varten, mutta useita vahvistettuja assosiaatioita on jo ilmaantunut.

Kansanterveyden näkökulmasta, kun antiretroviraaliset lääkkeet tulevat yhä enemmän saataville rodullisesti ja etnisesti erilaisille väestöryhmille maailmanlaajuisesti, kunkin populaation geneettisten rakenteiden ymmärtäminen voi auttaa meitä ennakoimaan haittavaikutusten vaikutuksia jopa ryhmissä, jotka eivät olleet edustettuina lääkerekisteröintikokeissa.

Olemassa oleva kirjallisuus antiretroviraalisille lääkkeille altistumisen farmakogeneettisistä tekijöistä, lääkkeiden toksisuudesta sekä geneettisistä markkereista, jotka liittyvät taudin etenemisnopeuteen, korostavat viime vuosina tapahtunutta edistystä.

On kuitenkin odotettavissa, että laajemman mittakaavan kattavat genomilähestymistavat muuttavat perusteellisesti tietomaisemaa tulevaisuudessa. Lisätutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan arvioida vaikutukset pitkäaikaisiin vasteisiin antiretroviraalisille aineille.

Tästä syystä aiomme kerätä yhden verinäytteen jokaiselta osallistujalta intensiivisiin farmakokineettisiin tutkimuksiimme, kuten tähän, voidaksemme tutkia geneettisten polymorfismien välistä yhteyttä lääkeainegeeneissä (kuten sytokromi P450-isoentsyymejä koodaavissa geeneissä tai kalvon läpi kulkevat kuljettajat) ja lääkealtistus. Ehdokasgeenilähestymistapaa hyödynnetään kiinnostavien lokusten tutkimiseen. Tämä menettely antaa mahdollisesti tärkeää tietoa geneettisistä vaikutuksista plasman lääkepitoisuuksiin ja antaa käsityksen siitä, kuinka HIV-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoa voidaan parantaa yksilöimällä hoitoa. Näitä tutkimuksia ei käytetä geneettisille assosiaatioille, mutta niiden avulla voimme rakentaa genotyyppi-fenotyyppitietokannan. Tulevat geneettiset tutkimukset olisi suunniteltava näiden alustavien tietojen perusteella.