PK du ténofovir, de l'emtricitabine et de l'éfavirenz chez des volontaires sains

L'administration d'une thérapie antirétrovirale combinée (cART) à des patients infectés par le VIH a été associée à une réduction spectaculaire de la morbidité et de la mortalité liées au sida [1-3].

La clé d'un traitement médicamenteux efficace contre le VIH consiste à respecter quotidiennement la combinaison prescrite [2]. L'approbation d'Atripla® (ténofovir/emtricitabine/éfavirenz co-formulé en un seul comprimé) offre aux prestataires de soins du VIH une thérapie « un comprimé une fois par jour », ce qui facilite grandement l'observance pour les patients.

Cependant, dans le traitement du VIH, une adhésion réussie signifie également une attention aux intervalles entre les doses ou aux restrictions alimentaires. Idéalement, pour garantir une réponse virologique à long terme, les patients infectés par le VIH devraient prendre leur TARV tous les jours à la même heure. Cependant, le cART est à vie et les doses peuvent être oubliées ou retardées.

Fait important, les résultats de l'étude « Five-on-Two-off » (FOTO) de 24 semaines ont été présentés en novembre 2008 ; celles-ci ont montré que lorsque des patients infectés par le VIH stables (charge virale < 50 copies/mL) sous Atripla® étaient randomisés pour continuer le traitement quotidiennement ou pour arrêter de le prendre le week-end, aucune différence dans le maintien d'une charge virale indétectable n'a été observée. 80 % dans le bras contrôle et 83 % dans le bras « week-end off » avaient une charge virale < 50 copies/mL [4]. Cela suggère que soit les effets des médicaments, soit les médicaments eux-mêmes, persistent pendant une période significative après l'arrêt de la prise de médicaments. Cependant, le temps de persistance et la variabilité interindividuelle de ce paramètre pour les composants d'Atripla® ne sont pas clairement définis.

La persistance d'un médicament dans le plasma ou dans les cellules dépend de sa demi-vie. Les agents antirétroviraux à longue demi-vie peuvent permettre l'oubli ou le report de doses, si les concentrations sont maintenues à des niveaux thérapeutiques jusqu'à la prise de la dose suivante. Les INTI sont des pro-médicaments et doivent être activés par différentes étapes de phosphorilation pour être efficaces contre le VIH. Il a été démontré que les métabolites intracellulaires du triphosphate (TP) se caractérisent par de longues demi-vies. Cependant, les données sur la persistance du médicament sont limitées et on ne sait pas si les doses de médicament peuvent être omises et si le dosage est retardé.

La connaissance de la durée d'action du médicament contenu dans la formulation d'Atripla® augmenterait la confiance des médecins dans cette association.

Il est important de noter que la persistance du régime triple doit être étudiée afin de fournir des informations sur la permissivité (des doses oubliées ou retardées) de l'ensemble du régime plutôt que d'un seul agent. En raison de la simplicité d'administration d'Atripla®, une étude portant sur le « pardon » pharmacocinétique du ténofovir et de l'emtricitabine (dans le plasma et par voie intracellulaire) et de l'éfavirenz plasmatique serait facilement réalisée chez des volontaires sains et fournirait des informations sur la manière de conseiller les patients infectés par le VIH et les doses manquées.

Justification de l'analyse pharmacogénomique

La pharmacogénétique est prometteuse dans le traitement du VIH en raison de la complexité et de la toxicité potentielle des multithérapies antirétrovirales prescrites pendant de longues périodes. Jusqu'à présent, peu de gènes candidats ont été examinés pour un nombre limité de variants alléliques, mais un certain nombre d'associations confirmées ont déjà émergé.

Du point de vue de la santé publique, alors que les médicaments antirétroviraux deviennent de plus en plus disponibles pour les populations racialement et ethniquement diverses dans le monde, la compréhension des structures génétiques de chaque population peut nous permettre d'anticiper l'impact des réactions indésirables, même dans les groupes qui n'étaient pas représentés dans les essais d'enregistrement des médicaments.

La littérature existante sur les déterminants pharmacogénétiques de l'exposition aux médicaments antirétroviraux, la toxicité des médicaments, ainsi que les marqueurs génétiques associés au taux de progression de la maladie soulignent les progrès récents qui se sont produits au cours des dernières années.

Cependant, on s'attend à ce que les approches globales du génome à plus grande échelle modifient profondément le paysage des connaissances à l'avenir. Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer les implications pour les réponses à long terme aux agents antirétroviraux.

Pour cette raison, nous prévoyons de prélever un seul échantillon de sang de chaque participant à nos études pharmacocinétiques intensives, comme celle-ci, afin de pouvoir étudier l'association entre les polymorphismes génétiques dans les gènes de disposition des médicaments (tels que ceux codant pour les isoenzymes du cytochrome P450 ou transporteurs transmembranaires) et l'exposition aux médicaments. Une approche de gène candidat sera utilisée pour examiner les lieux d'intérêt. Cette procédure fournira des informations potentiellement importantes sur les influences génétiques sur les concentrations plasmatiques de médicaments et donnera un aperçu de la manière d'améliorer la prise en charge des patients infectés par le VIH en individualisant la thérapie. Ces études ne seront pas alimentées pour des associations génétiques mais permettront de constituer une base de données génotype-phénotype. Des études génétiques prospectives devraient être planifiées sur la base de ces données préliminaires.