Farmakokinetyka Tenofowiru, Emtrycytabiny i Efawirenzu u zdrowych ochotników

Podawanie skojarzonej terapii antyretrowirusowej (cART) pacjentom zakażonym wirusem HIV wiąże się z dramatycznym zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności związanej z AIDS [1-3].

Kluczem do skutecznego leczenia HIV jest codzienne przestrzeganie przepisanej kombinacji [2]. Zatwierdzenie leku Atripla® (tenofowir/emtrycytabina/efawirenz w jednej tabletce) zapewnia dostawcom opieki nad HIV terapię „jedną tabletką raz dziennie”, co znacznie ułatwia pacjentom przestrzeganie zaleceń.

Jednak w terapii HIV pomyślne przestrzeganie zaleceń oznacza również przestrzeganie odstępów między dawkami lub ograniczeń dietetycznych. Idealnie, aby zagwarantować długotrwałą odpowiedź wirusologiczną, pacjenci zakażeni HIV powinni codziennie przyjmować cART o tej samej porze. Jednak cART jest na całe życie, a dawki można zapomnieć lub opóźnić.

Co ważne, wyniki 24-tygodniowego badania „Five-on-Two-off” (FOTO) zostały zaprezentowane w listopadzie 2008 r.; wykazały one, że gdy stabilni pacjenci zakażeni wirusem HIV (miano wirusa < 50 kopii/ml) przyjmujący Atripla® zostali losowo przydzieleni do codziennej kontynuacji leczenia lub zaprzestania przyjmowania leku w weekendy, nie zaobserwowano różnicy w utrzymaniu niewykrywalnego miana wirusa. Osiemdziesiąt procent w ramieniu kontrolnym i 83% w ramieniu „wolnym od weekendu” miało miano wirusa < 50 kopii/ml [4]. Sugeruje to, że albo efekty leków, albo same leki utrzymują się przez znaczny czas po zaprzestaniu przyjmowania narkotyków. Jednak czas utrzymywania się i zmienność osobnicza tego parametru dla składników Atripla® nie zostały jasno określone.

Trwałość leku w osoczu lub komórkach zależy od jego okresu półtrwania. Leki przeciwretrowirusowe o długim okresie półtrwania mogą pozwolić na pominięcie lub opóźnienie podania dawki, jeśli stężenie utrzymuje się na poziomie terapeutycznym do przyjęcia następnej dawki. NRTI są prolekami i muszą być aktywowane przez różne etapy fosforylacji, aby były skuteczne przeciwko HIV. Wykazano, że metabolity wewnątrzkomórkowego trifosforanu (TP) charakteryzują się długim okresem półtrwania. Jednak dane dotyczące trwałości leku są ograniczone i nie wiadomo, czy można pominąć dawki leku i opóźnić dawkowanie.

Znajomość czasu działania leku zawartego w preparacie Atripla® zwiększyłaby zaufanie lekarzy do tego połączenia.

Co ważne, należy zbadać trwałość potrójnego schematu, aby uzyskać informacje na temat dopuszczalności (pominiętych lub opóźnionych dawek) całego schematu, a nie pojedynczego środka. Ze względu na prostotę podawania preparatu Atripla®, badanie oceniające „wybaczanie” farmakokinetyczne tenofowiru i emtrycytabiny (w osoczu i wewnątrzkomórkowo) oraz efawirenzu w osoczu można by łatwo przeprowadzić na zdrowych ochotnikach i dostarczyłoby informacji, jak doradzać pacjentom zakażonym wirusem HIV w przypadku opóźnionego i pominiętych dawek.

Uzasadnienie analizy farmakogenomicznej

Farmakogenetyka jest obiecująca w leczeniu HIV ze względu na złożoność i potencjalną toksyczność wielolekowych terapii antyretrowirusowych, które są przepisywane przez długi czas. Jak dotąd zbadano kilka genów kandydujących pod kątem ograniczonej liczby wariantów allelicznych, ale pojawiło się już wiele potwierdzonych skojarzeń.

Z perspektywy zdrowia publicznego, ponieważ leki przeciwretrowirusowe stają się coraz bardziej dostępne dla rasowo i etnicznie zróżnicowanych populacji na całym świecie, zrozumienie struktur genetycznych każdej populacji może pozwolić nam przewidzieć wpływ działań niepożądanych, nawet w grupach, które nie były reprezentowane w próbach rejestracji leków.

Istniejąca literatura na temat farmakogenetycznych uwarunkowań ekspozycji na leki przeciwretrowirusowe, toksyczności leków, a także markerów genetycznych związanych z tempem progresji choroby podkreśla postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat.

Oczekuje się jednak, że kompleksowe podejście do genomu na większą skalę dogłębnie zmieni krajobraz wiedzy w przyszłości. Potrzebne są dodatkowe badania, aby ocenić wpływ na długoterminowe odpowiedzi na środki antyretrowirusowe.

Z tego powodu planujemy pobrać pojedynczą próbkę krwi od każdego uczestnika naszych intensywnych badań farmakokinetycznych, takich jak to, aby móc zbadać związek między polimorfizmami genetycznymi w genach dystrybucji leków (takich jak te kodujące izoenzymy cytochromu P450 lub transportery transbłonowe) i ekspozycji na lek. Do zbadania interesujących loci zostanie wykorzystane podejście genu kandydującego. Ta procedura dostarczy potencjalnie ważnych informacji na temat wpływu genów na stężenia leków w osoczu i da wgląd w to, jak poprawić leczenie pacjentów zakażonych wirusem HIV poprzez indywidualizację terapii. Badania te nie będą zasilane powiązaniami genetycznymi, ale umożliwią nam zbudowanie bazy danych genotyp-fenotyp. Na podstawie tych wstępnych danych należałoby zaplanować prospektywne badania genetyczne.