PK av Tenofovir, Emtricitabine og Efavirenz hos friske frivillige

Administrering av antiretroviral kombinasjonsterapi (cART) til HIV-infiserte pasienter har vært assosiert med en dramatisk reduksjon i AIDS-relatert sykelighet og dødelighet [1-3].

Nøkkelen til vellykket HIV-medikamentell behandling er å følge den foreskrevne kombinasjonen hver dag [2]. Godkjenningen av Atripla® (tenofovir/emtricitabin/efavirenz co-formulert i en enkelt tablett) gir HIV-pleiere en "én tablett én gang om dagen"-behandling, noe som gjør overholdelse mye lettere for pasientene.

Men i HIV-terapi betyr vellykket overholdelse også oppmerksomhet på intervaller mellom doser eller kostholdsbegrensninger. Ideelt sett, for å garantere langsiktig virologisk respons, bør HIV-infiserte pasienter ta cART hver dag på samme tid. Imidlertid er cART for livet og doser kan glemmes eller forsinkes.

Det er viktig at resultatene fra 24-ukers 'Five-on-Two-off' (FOTO) ble presentert i november 2008; disse viste at når HIV-infiserte pasienter stabile (viral belastning < 50 kopier/ml) på Atripla® ble randomisert til å fortsette behandlingen daglig eller slutte å ta den i helgene, ble det ikke observert noen forskjell i vedlikehold av upåviselig virusmengde. 80 prosent i kontrollarmen og 83 % i "helgfri"-armen hadde en virusmengde < 50 kopier/ml [4]. Dette tyder på at enten stoffenes virkning, eller stoffene i seg selv, vedvarer i betydelig tid etter at stoffet er avsluttet. Utholdenhetstiden og den interindividuelle variasjonen til denne parameteren for komponentene i Atripla® er imidlertid ikke klart definert.

Et legemiddels persistens i plasma eller i celler avhenger av halveringstiden. Antiretrovirale midler med lang halveringstid kan tillate glemte eller forsinkede doser hvis konsentrasjonene opprettholdes på terapeutiske nivåer til neste dose tas. NRTI er pro-drugs og må aktiveres ved forskjellige fosforileringstrinn for å være effektive mot HIV. Intracellulære trifosfat (TP) metabolitter har vist seg å være preget av lange halveringstid. Data om legemiddelpersistens er imidlertid begrenset, og hvorvidt legemiddeldoser kan utelates og dosering forsinkes er ukjent.

Kunnskap om hvor lenge stoffet i Atripla®-formuleringen varer, vil øke legenes tillit til denne kombinasjonen.

Det er viktig at trippelregimets persistens bør undersøkes for å gi informasjon om permissiviteten (av glemte eller forsinkede doser) til hele regimet i stedet for ett enkelt middel. På grunn av enkelheten ved å administrere Atripla®, vil en studie som undersøker den farmakokinetiske "tilgivelsen" av tenofovir og emtricitabin (i plasma og intracellulært) og plasma efavirenz lett bli utført hos friske frivillige og vil gi informasjon om hvordan man kan gi råd til HIV-infiserte pasienter ved forsinket behandling. og glemte doser.

Begrunnelse for farmakogenomisk analyse

Farmakogenetikk lover i HIV-behandling på grunn av kompleksiteten og den potensielle toksisiteten til multi-antiretrovirale legemiddelbehandlinger som er foreskrevet for lange perioder. Så langt har få kandidatgener blitt undersøkt for et begrenset antall allelvarianter, men en rekke bekreftede assosiasjoner har allerede dukket opp.

Fra et folkehelseperspektiv, ettersom antiretrovirale medisiner blir stadig mer tilgjengelige for rasemessige og etnisk mangfoldige populasjoner over hele verden, kan forståelsen av de genetiske strukturene til hver populasjon tillate oss å forutse virkningen av uønskede reaksjoner, selv i grupper som ikke var representert i legemiddelregistreringsforsøk.

Den eksisterende litteraturen om farmakogenetiske determinanter for antiretroviral medikamenteksponering, legemiddeltoksisitet, samt genetiske markører assosiert med hastigheten på sykdomsprogresjon understreker de siste fremskrittene som har skjedd de siste årene.

Imidlertid forventes det at større omfattende genomtilnærminger vil endre kunnskapslandskapet i fremtiden. Ytterligere studier er nødvendig for å vurdere implikasjonene for langtidsrespons på antiretrovirale midler.

Av denne grunn planlegger vi å samle en enkelt blodprøve fra hver deltaker i våre intensive farmakokinetiske studier, slik som denne, for å kunne undersøke sammenhengen mellom genetiske polymorfismer i gener for legemiddeldisponering (som de som koder for cytokrom P450 isoenzymer). eller transmembrane transportører) og medikamenteksponering. En kandidatgentilnærming vil bli brukt for å undersøke loki av interesse. Denne prosedyren vil gi potensielt viktig informasjon om genetisk påvirkning på plasmamedisinkonsentrasjoner og gi innsikt i hvordan man kan forbedre behandlingen av HIV-infiserte pasienter ved å individualisere behandlingen. Disse studiene vil ikke være drevet for genetiske assosiasjoner, men vil gjøre oss i stand til å bygge en database av genotype-fenotype. Prospektive genetiske studier må planlegges basert på disse foreløpige dataene.