PK tenofoviru, emtricitabinu a efavirenzu u zdravých dobrovolníků

Podávání kombinované antiretrovirové terapie (cART) pacientům infikovaným HIV bylo spojeno s dramatickým snížením morbidity a mortality související s AIDS [1–3].

Klíčem k úspěšné medikamentózní léčbě HIV je každodenní dodržování předepsané kombinace [2]. Schválení přípravku Atripla® (tenofovir/emtricitabin/efavirenz společně v jedné tabletě) poskytuje poskytovatelům péče o HIV léčbu „jedna tableta jednou denně“, což pacientům výrazně usnadňuje adherenci.

V terapii HIV však úspěšná adherence znamená také pozornost na intervaly mezi dávkami nebo dietní omezení. V ideálním případě, aby byla zaručena dlouhodobá virologická odpověď, by pacienti infikovaní HIV měli užívat cART každý den ve stejnou dobu. CART je však celoživotní a dávky mohou být zapomenuty nebo odloženy.

Důležité je, že výsledky 24týdenní studie „Five-on-Two-off“ (FOTO) byly předloženy v listopadu 2008; ty ukázaly, že když byli pacienti infikovaní HIV stabilní (virová zátěž < 50 kopií/ml) na přípravku Atripla® byli randomizováni tak, aby pokračovali v léčbě denně nebo ji přestali užívat o víkendech, nebyl pozorován žádný rozdíl v udržení nedetekovatelné virové zátěže. Osmdesát procent v kontrolní větvi a 83 % ve větvi s „weekend off“ mělo virovou nálož < 50 kopií/ml [4]. To naznačuje, že buď účinky léků, nebo léky samotné, přetrvávají významnou dobu po ukončení jejich užívání. Doba trvání a interindividuální variabilita tohoto parametru pro složky přípravku Atripla® však nebyly jasně definovány.

Přetrvávání léku v plazmě nebo v buňkách závisí na jeho poločasu rozpadu. Antiretrovirová léčiva s dlouhým poločasem rozpadu mohou umožnit vynechání nebo opožděné podání dávek, pokud se koncentrace udrží na terapeutických hladinách až do užití další dávky. NRTI jsou proléčiva a musí být aktivovány různými fosforylačními kroky, aby byly účinné proti HIV. Ukázalo se, že intracelulární trifosfátové (TP) metabolity se vyznačují dlouhým poločasem rozpadu. Údaje o perzistenci léku jsou však omezené a není známo, zda lze dávky léku vynechat a dávkování odložit.

Znalost délky trvání léčiva obsaženého ve formulaci Atripla® by zvýšila důvěru lékařů v tuto kombinaci.

Důležité je, že by měla být prozkoumána perzistence trojitého režimu, aby se poskytla informace o shovívavosti (zapomenutých nebo opožděných dávek) celého režimu spíše než jedné jediné látky. Vzhledem k jednoduchosti podávání přípravku Atripla® by studie zkoumající farmakokinetické „odpuštění“ tenofoviru a emtricitabinu (v plazmě a intracelulárně) a plazmatického efavirenzu byla snadno provedena u zdravých dobrovolníků a poskytla by informace o tom, jak poradit pacientům infikovaným HIV o oddálení a vynechané dávky.

Zdůvodnění farmakogenomické analýzy

Farmakogenetika je slibná v léčbě HIV kvůli složitosti a potenciální toxicitě multiantiretrovirových terapií, které jsou předepisovány na dlouhou dobu. Dosud bylo zkoumáno jen málo kandidátních genů na omezený počet alelických variant, ale již se objevila řada potvrzených asociací.

Z hlediska veřejného zdraví, protože antiretrovirová léčiva jsou stále dostupnější pro rasově a etnicky různorodé populace po celém světě, nám pochopení genetických struktur každé populace může umožnit předvídat dopad nežádoucích reakcí, a to i ve skupinách, které nebyly zastoupeny ve studiích registrace léků.

Stávající literatura o farmakogenetických determinantech expozice antiretrovirovým léčivům, toxicitě léčiv, jakož i genetických markerech spojených s rychlostí progrese onemocnění podtrhují nedávné pokroky, k nimž došlo v posledních několika letech.

Očekává se však, že rozsáhlé komplexní genomové přístupy v budoucnu hluboce změní krajinu znalostí. K posouzení důsledků dlouhodobých odpovědí na antiretrovirová léčiva jsou zapotřebí další studie.

Z tohoto důvodu plánujeme odebrat jeden vzorek krve od každého účastníka našich intenzivních farmakokinetických studií, jako je tato, abychom byli schopni prozkoumat souvislost mezi genetickými polymorfismy v genech pro dispozice léčiv (jako jsou ty, které kódují izoenzymy cytochromu P450). nebo transmembránové transportéry) a expozice léčivu. Ke zkoumání zájmových lokusů bude použit přístup kandidátního genu. Tento postup poskytne potenciálně důležité informace o genetických vlivech na koncentrace léčiva v plazmě a poskytne náhled na to, jak zlepšit léčbu pacientů infikovaných HIV individualizací terapie. Tyto studie nebudou založeny na genetických asociacích, ale umožní nám vybudovat databázi genotyp-fenotyp. Na základě těchto předběžných údajů by bylo třeba naplánovat prospektivní genetické studie.