直腸の局所進行腺癌におけるカペシタビンおよび放射線療法と併用したAZD6244の第I相試験
2021年11月1日 更新者：Deborah Citrin, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
バックグラウンド：
-治験中の抗がん剤セルメチニブ（AZD6244）は、直腸がんに含まれるタンパク質の適切な機能を阻害するため、腫瘍の増殖を遅らせ、放射線療法や化学療法でより多くのがん細胞を破壊できる可能性があります。 研究者らは、直腸の外側から周囲の骨盤に転移した直腸がん患者の治療成績を改善するためにAZD6244を使用できるかどうかを判断することに興味を持っています。
目的:
- 直腸がんを治療するための、放射線療法および化学療法と併用したAZD6244の安全かつ有効な用量を決定する。
資格:
- 直腸の内壁の外側または骨盤内のリンパ節に転移した直腸がんと診断された18歳以上の個人。
デザイン：
- 適格な参加者は、身体検査、血液および腫瘍サンプル、画像検査によってスクリーニングされます。
- 参加者は、放射線療法と化学療法を開始する前の丸1週間（7日間）、その後は放射線療法と化学療法が終了するまで毎週、AZD6244を1日2回経口投与されます。
- 参加者は、毎日、週に5日、約6週間放射線治療を受けます。
- 参加者は、1日2回、週5日、約6週間にわたって化学療法（カペシタビン）を受けます。
- AZD6244、放射線、および化学療法による治療が完了してから約 4 ～ 8 週間後に、参加者は腫瘍および影響を受けたリンパ節を除去する手術を受ける場合があります。 この手術は、このプロトコルで提供される治療の一部ではありません。
- 参加者は治療終了後3週間後、1年目は3か月ごと、その後は治療終了後2年目と3年目にフォローアップ検査を受けます。 これらの訪問には、完全な健康診断と画像検査が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
- 直腸がんの局所再発は病的であり、効果的に管理することが困難です。
- 結腸直腸癌には、ラット肉腫 (RAS) の突然変異と上皮成長因子 (EGF)/上皮成長因子受容体 (EGFR) の過剰発現が頻繁に見られます。
- AZD6244 は、経口投与可能なメチルエチルケトン (MEK)1/2 の選択的アデノシン三リン酸非競合阻害剤で、in vitro および in vivo で腫瘍細胞を放射線に対して感作させます。
目的:
主要な
- 遠隔転移のない局所進行性直腸腺癌患者を対象に、放射線療法（RT）およびカペシタビンと組み合わせて、1日2回（BID）、週7日間投与されるAZD6244硫酸水素塩の最大耐用量を定義する。
- 用量制限毒性と、RT およびカペシタビンと組み合わせた AZD6244 硫酸水和物送達 BID、週 7 日の投与に関連する毒性プロファイルを定義する
二次
- AZD6244 を単独で、およびカペシタビン 825 mg/m(2) と組み合わせて、BID で経口 (PO) 投与した場合の薬物動態を評価する。
- カペシタビンと組み合わせた AZD6244 硫酸水素塩の最大耐量 (MTD) および 50.4 グレイ (Gy) の RT による治療後に得られる病理学的反応率に関する探索的情報を得る。
- AZD6244 による治療環境において、末梢血単核球におけるリン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ (ERK) (pERK) の変化が、直腸腫瘍におけるリン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ (pERK) の変化と相関するかどうかを確認する。
- 探索的分析を実施して、AZD6244 単独治療および AZD6244 とカペシタビンおよびRT は、病期の進行または病理学的反応を予測します。
資格:
- 組織学的または細胞学的に確認された直腸の局所進行性非転移性腺癌（臨床段階 T3AnyN、T4AnyN、または AnyTN+）。
- 年齢は18歳以上。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 2 以下。
- 正常な臓器および骨髄機能。
デザイン：
- すべての患者は、カペシタビンおよびAZD6244と同時に骨盤および直腸腫瘍に50.4GyのRTを受ける。 AZD6244 は、用量を段階的に増加させながら、毎日、週 7 日間、BID で投与されます。 AZD6244は、カペシタビンおよびRTの1週間前に開始し、カペシタビンおよびRTの最終日に終了します。
- カペシタビンは 825 mg/m(2) PO で 12 時間ごと、週 5 日、RT の初日から開始して RT の最終日まで投与されます。
- 腫瘍組織の生検は、相関アッセイのために、治療前、AZD6244 の 1 週間後、AZD6244、RT、およびカペシタビンの 1 週間後に採取されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
1
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～99年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
- 包含基準:
- 患者は、組織学的または細胞学的に直腸の局所進行性非転移性腺癌（臨床段階 T3 anyN、T4 anyN、または AnyT N+）であることが確認されている必要があります。
- 臨床的に明らかな遠隔疾患のない再発性直腸腺癌患者は、骨盤リンパ節転移または直腸筋層に広がる疾患があるとみなされる場合に適格となる。 これらの患者は、予想される切除可能性を確認するために、研究に登録する前に放射線腫瘍医、腫瘍内科専門医、外科医によって評価される必要があります。 これらの患者は、直腸がんの管理のために事前に放射線療法を受けるべきではありません。
- 年齢は18歳以上。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 1 以下 (Karnofsky が 70% 以上)。
患者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っていなければなりません。
- 白血球数 3,000/mcL 以上
- 絶対好中球数が1,500/mcL以上
- 血小板: 100,000/mcL 以上
- 総ビリルビン: 直接ビリルビンが 1.0 mg/dL 未満でなければならないギルバート病患者を除き、通常の施設の制限内
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）が制度上の正常上限の2.5倍以下
- クレアチニンは通常の制度的制限内にある
また
-- クレアチニンクリアランスが 60 mL/min/1.73 以上 m(2) 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ患者の場合。
- 妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および放射線照射終了後6か月間、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。 妊娠の可能性のある女性は入国前に妊娠検査で陰性でなければなりません。 この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 男性患者の場合、照射後6か月間は適切な避妊を行う必要があります。
- 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
- 直腸がんの過去および将来の治療に関する医療記録の公開に署名する意欲があること。
除外基準:
- -研究開始前4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）の化学療法または放射線療法、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象からの回復の欠如。
- 患者は他の治験薬の投与を受けていない可能性があります。
- -AZD6244または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
- 以前にメチルエチルケトン (MEK) 阻害剤を使用したことがある。
- 炎症性腸疾患などの骨盤への放射線療法に対する禁忌、または毛細血管拡張性失調症などの電離放射線に対する既知の遺伝的感受性。
- 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
- 470ミリ秒を超える補正QT間隔（QTc）間隔、またはQ波、T波（QT）延長または不整脈事象（例：心不全、低カリウム血症、QT間隔延長症候群の家族歴）のリスクを高めるその他の要因を有する患者。ニューヨーク心臓協会 (NYHA) のクラス III および IV の定義を満たす心不全は除外されます。
- QT間隔を延長する可能性のある併用薬の使用が必要。 QTc 延長を引き起こす可能性のある薬剤の包括的なリストは、http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm で見つけることができます。
- 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患（例、胃腸疾患） 炎症性腸疾患）、または適切な吸収を妨げる重大な腸切除。
- 抗レトロウイルス併用療法を受けているヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者。
- 既知のジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症。
- 骨盤への過去の放射線照射歴
- 新たに直腸がんと診断された患者の場合、閉塞を軽減するために必要な場合の人工肛門造設術の転用を除いて、直腸腺がんに対する事前治療を受けていること（化学療法を含む）。
- 再発性直腸がん患者は、直腸腺がんに対する放射線療法を受けていない場合や、閉塞を軽減するために必要な場合の人工肛門形成術の方向転換を除いて、再発に対する治療を受けていない可能性があります。
- 過去6か月以内の心筋梗塞の既往または心室性不整脈の既往
- 制御されていない高血圧
- 妊娠中または授乳中の女性は除外されます
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：セルメチニブ (AZD6244): 50 mg & カペシタビン: 825 mg/m^2
レベル 1 - サイクル = 49 日: AZD6244: 50 mg 経口 (PO) 毎日 (QD) カペシタビン: 825 mg/m^2 経口 (PO)
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他の名前：
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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直腸の局所進行腺癌の参加者における放射線療法 (RT) およびカペシタビンと併用したセルメチニブ (AZD6244) 硫酸塩水和物の最大耐用量。
時間枠：治療中および治療後3週間以内
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最大耐用量は、治療中および完了後 3 週間に 6 人の参加者のうち 1 人以下が用量制限毒性 (DLT) を経験する用量レベルとして定義されます。
DLT の例としては、適切な医学的治療にもかかわらず再発および持続するグレード 3 の下痢、5 日を超えて好中球絶対数が 500 未満または好中球減少性発熱、グレード 3 の血小板減少症、グレード 4 の疲労、グレード 4 の座瘡様皮膚炎が挙げられます。
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治療中および治療後3週間以内
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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セルメチニブ (AZD6244) とカペシタビンの併用の薬物動態
時間枠：治療前と治療後
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ロジスティック回帰を使用して、カペシタビンと組み合わせた AZD6244 の薬物動態を評価します。
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治療前と治療後
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末梢血単核球および腫瘍におけるリン酸化ERK（pERK）の変化、およびトランスフォーミング成長因子アルファ（TGFa）レベルの変化
時間枠：治療前と治療後
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末梢血単核細胞および腫瘍におけるリン酸化 ERK (pERK) の変化、およびフローサイトメトリーで測定された TGFa レベル。
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治療前と治療後
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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これは、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v4.0) によって評価された非重篤な有害事象のある参加者の数です。
時間枠：治療同意書に署名した日は治験を中止し、治験薬の最終投与後最大 30 日後、つまり約 14 か月と 26 日後です。
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以下は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE v4.0) によって評価された、重篤ではない有害事象のある参加者の数です。
非重篤な有害事象とは、医学的に好ましくない出来事のことです。
重篤な有害事象とは、死亡、生命を脅かす薬物有害事象、入院、通常の生活機能の遂行能力の混乱、先天異常/先天異常、または患者を危険にさらす重要な医療事象を引き起こす有害事象または有害反応の疑いです。または対象となり、前述の結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入が必要になる場合があります。
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治療同意書に署名した日は治験を中止し、治験薬の最終投与後最大 30 日後、つまり約 14 か月と 26 日後です。
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病理学的完全奏効率
時間枠：最大耐用量での治療後
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病理学的反応率に関する探索的情報を得る。
反応は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST v1.1）によって測定されました。
完全寛解は、すべての標的病変が消失することとして定義されます。
病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。
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最大耐用量での治療後
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用量制限毒性 (DLT)
時間枠：治療中および治療後3週間以内
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DLT の例としては、適切な医学的治療にもかかわらず再発および持続するグレード 3 の下痢、5 日を超えて好中球絶対数が 500 未満または好中球減少性発熱、グレード 3 の血小板減少症、グレード 4 の疲労、グレード 4 の座瘡様皮膚炎が挙げられます。
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治療中および治療後3週間以内
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Davies BR, Logie A, McKay JS, Martin P, Steele S, Jenkins R, Cockerill M, Cartlidge S, Smith PD. AZD6244 (ARRY-142886), a potent inhibitor of mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase 1/2 kinases: mechanism of action in vivo, pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship, and potential for combination in preclinical models. Mol Cancer Ther. 2007 Aug;6(8):2209-19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0231.
- O'Neill E, Kolch W. Conferring specificity on the ubiquitous Raf/MEK signalling pathway. Br J Cancer. 2004 Jan 26;90(2):283-8. doi: 10.1038/sj.bjc.6601488.
- Wellbrock C, Ogilvie L, Hedley D, Karasarides M, Martin J, Niculescu-Duvaz D, Springer CJ, Marais R. V599EB-RAF is an oncogene in melanocytes. Cancer Res. 2004 Apr 1;64(7):2338-42. doi: 10.1158/0008-5472.can-03-3433.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2010年5月24日
一次修了 (実際)
2012年10月22日
研究の完了 (実際)
2012年10月22日
試験登録日
最初に提出
2010年5月28日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年5月28日
最初の投稿 (見積もり)
2010年6月2日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年12月1日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年11月1日
最終確認日
2021年11月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 100132
- 10-C-0132
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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