Een fase I-studie van AZD6244 in combinatie met capecitabine en radiotherapie bij lokaal gevorderd adenocarcinoom van het rectum

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd, niet-gemetastaseerd adenocarcinoom van het rectum hebben (klinisch stadium T3 anyN, T4 anyN of AnyT N+).
• Patiënten met recidiverend adenocarcinoom van het rectum zonder klinisch duidelijke ziekte op afstand komen in aanmerking als wordt aangenomen dat ze bekkenkliermetastasen hebben of een ziekte die zich uitstrekt door de muscularis van het rectum. Deze patiënten moeten worden beoordeeld door een radiotherapeut-oncoloog, medisch-oncoloog en chirurg voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek om de verwachte resectabiliteit te bevestigen. Deze patiënten hadden geen eerdere radiotherapie mogen krijgen voor de behandeling van hun rectumkanker.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 1 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 70%).

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten groter dan of gelijk aan 3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • bloedplaatjes: groter dan of gelijk aan 100.000/mcl
  • totaal bilirubine: binnen de normale institutionele grenzen, behalve voor patiënten met de ziekte van Gilbert die een direct bilirubine van minder dan 1,0 mg/dl moeten hebben
  • Aspartaataminotransferase (AST)/serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alanineaminotransferase (ALT)/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) minder dan of gelijk aan 2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen

OF

-- creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m(2) voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende zes maanden na voltooiing van de bestraling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór binnenkomst een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Adequate anticonceptie voor mannelijke patiënten moet gedurende 6 maanden na bestraling worden gebruikt.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Bereidheid om een ​​vrijgave te ondertekenen van medische dossiers met betrekking tot eerdere en toekomstige behandelingen voor endeldarmkanker.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Chemotherapie of radiotherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of uitblijven van herstel van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD6244 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Eerder gebruik van methylethylketon (MEK) -remmers.
• Contra-indicaties voor radiotherapie van het bekken, zoals inflammatoire darmaandoeningen of bekende genetische gevoeligheid voor ioniserende straling, zoals ataxie telangiëctasie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met een gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval van meer dan 470 msec of andere factoren die het risico op Q-golf, T-golf (QT)-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom), waaronder hartfalen dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) klasse III en IV definities zijn uitgesloten.
• Vereist gebruik van een gelijktijdig medicijn dat het QT-interval kan verlengen. Een uitgebreide lijst van middelen die QTc-verlenging kunnen veroorzaken, is te vinden op http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmaandoening), of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen.
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie.
• Bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.
• Geschiedenis van eerdere bestraling van het bekken
• Voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde endeldarmkanker, eerdere behandeling voor adenocarcinoom van het rectum, met uitzondering van een colostomie indien nodig om obstructie te verlichten (inclusief chemotherapie).
• Patiënten met terugkerende endeldarmkanker hebben mogelijk niet eerder radiotherapie ondergaan voor rectaal adenocarcinoom of zijn behandeld voor het terugkerende rectum, met uitzondering van een diverterende colostomie indien nodig om de obstructie te verlichten.
• Geschiedenis van een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of geschiedenis van ventriculaire aritmie
• Ongecontroleerde hypertensie
• Zwangere of zogende vrouwtjes zijn uitgesloten