Eine Phase-I-Studie zu AZD6244 in Kombination mit Capecitabin und Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom des Rektums

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes, nicht metastasiertes Adenokarzinom des Rektums haben (klinisches Stadium T3 anyN, T4 anyN oder AnyT N+).
• Patienten mit rezidivierendem Adenokarzinom des Rektums ohne klinisch erkennbare Fernerkrankung kommen in Frage, wenn davon ausgegangen wird, dass sie Metastasen im Beckenknoten oder eine Erkrankung haben, die sich über die Muscularis des Rektums erstreckt. Diese Patienten sollten vor der Aufnahme in die Studie von einem Radioonkologen, medizinischen Onkologen und Chirurgen untersucht werden, um die erwartete Resektabilität zu bestätigen. Diese Patienten sollten zuvor keine Strahlentherapie zur Behandlung ihres Rektumkarzinoms erhalten haben.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 1 (Karnofsky größer oder gleich 70 %).

• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 3.000/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Blutplättchen: größer oder gleich 100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin: innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen direkten Bilirubinwert von weniger als 1,0 mg/dl haben müssen
  • Aspartataminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen

ODER

- Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für sechs Monate nach Abschluss der Bestrahlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Einreise ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männliche Patienten sollten 6 Monate nach der Bestrahlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Bereitschaft, eine Freigabe medizinischer Unterlagen zu früheren und zukünftigen Behandlungen von Rektumkarzinom zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn oder fehlende Erholung von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD6244 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Frühere Verwendung von Methylethylketon (MEK)-Inhibitoren.
• Kontraindikationen für eine Strahlentherapie des Beckens wie entzündliche Darmerkrankungen oder bekannte genetische Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung wie Ataxia teleangiectasia.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall (QTc) von mehr als 470 ms oder anderen Faktoren, die das Risiko einer Verlängerung der Q-Welle, T-Welle (QT) oder arrhythmischer Ereignisse (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese eines langen QT-Intervall-Syndroms) erhöhen, einschließlich Herzinsuffizienz, die den Definitionen der Klassen III und IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht, ist ausgeschlossen.
• Erforderliche Einnahme eines Begleitmedikaments, das das QT-Intervall verlängern kann. Eine umfassende Liste von Wirkstoffen mit dem Potenzial, eine QTc-Verlängerung zu verursachen, finden Sie unter http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z.B. entzündliche Darmerkrankung) oder eine erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Resorption ausschließen würde.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie.
• Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel.
• Vorgeschichte einer früheren Bestrahlung des Beckens
• Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Rektumkarzinom ist eine vorherige Therapie des Adenokarzinoms des Rektums erforderlich, mit Ausnahme einer umleitenden Kolostomie, falls dies zur Beseitigung der Obstruktion erforderlich ist (einschließlich Chemotherapie).
• Patienten mit rezidivierendem Rektumkarzinom haben sich möglicherweise keiner vorherigen Strahlentherapie wegen rektalem Adenokarzinom unterzogen oder haben keine Therapie gegen das Rezidiv erhalten, mit Ausnahme einer Umleitungskolostomie, wenn dies zur Linderung der Obstruktion erforderlich ist.
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten 6 Monate oder Vorgeschichte ventrikulärer Arrhythmien
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Schwangere oder stillende Weibchen sind ausgeschlossen