Uno studio di fase I su AZD6244 in combinazione con capecitabina e radioterapia nell'adenocarcinoma del retto localmente avanzato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere un adenocarcinoma del retto localmente avanzato, non metastatico confermato istologicamente o citologicamente (stadio clinico T3 anyN, T4 anyN o AnyT N+).
• I pazienti con adenocarcinoma ricorrente del retto senza malattia a distanza clinicamente evidente saranno idonei se si ritiene che abbiano metastasi linfonodali pelviche o malattia che si estende attraverso la muscolare del retto. Questi pazienti devono essere valutati da un radioterapista, un oncologo medico e un chirurgo prima dell'arruolamento nello studio per confermare la prevista resecabilità. Questi pazienti non avrebbero dovuto ricevere una precedente radioterapia per la gestione del cancro del retto.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 1 (Karnofsky maggiore o uguale al 70%).

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine: maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale: entro i normali limiti istituzionali ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert che devono avere una bilirubina diretta inferiore a 1,0 mg/dL
  • Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali

O

-- clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1.73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per sei mesi dopo il completamento della radiazione. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Per i pazienti di sesso maschile deve essere utilizzata una contraccezione adeguata per 6 mesi dopo l'irradiazione.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità a firmare un rilascio di cartelle cliniche relative al trattamento precedente e futuro per il cancro del retto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o mancanza di recupero da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'AZD6244 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Precedente uso di inibitori del metiletilchetone (MEK).
• Controindicazioni alla radioterapia del bacino come malattia infiammatoria intestinale o sensibilità genetica nota alle radiazioni ionizzanti come atassia telangiectasia.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con intervallo QT corretto (QTc) superiore a 470 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'onda Q, dell'onda T (QT) o di eventi aritmici (ad es. l'insufficienza cardiaca che soddisfa le definizioni di classe III e IV della New York Heart Association (NYHA) è esclusa.
• Uso richiesto di un farmaco concomitante che può prolungare l'intervallo QT. Un elenco completo di agenti potenzialmente in grado di causare il prolungamento dell'intervallo QTc è disponibile all'indirizzo http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o una significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento.
• Pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione.
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi.
• Storia di precedenti radiazioni al bacino
• Per i pazienti con carcinoma del retto di nuova diagnosi, precedente terapia per l'adenocarcinoma del retto ad eccezione della deviazione della colostomia se necessaria per alleviare l'ostruzione (inclusa la chemioterapia).
• I pazienti con carcinoma del retto ricorrente possono non essere stati sottoposti a precedente radioterapia per l'adenocarcinoma del retto o aver ricevuto una terapia per la recidiva, ad eccezione della deviazione della colostomia, se necessaria per alleviare l'ostruzione.
• Storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o storia di aritmia ventricolare
• Ipertensione incontrollata
• Sono escluse le donne in gravidanza o in allattamento