Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En fase I-studie av AZD6244 i kombinasjon med capecitabin og strålebehandling ved lokalt avansert adenokarsinom i endetarmen

1. november 2021 oppdatert av: Deborah Citrin, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Bakgrunn:

– Det undersøkelsesbaserte kreftmedisinen Selumetinib (AZD6244) hindrer et protein som finnes i endetarmskreft i å fungere som det skal, noe som kan bremse tumorveksten og tillate stråle- og cellegiftbehandlinger å ødelegge flere kreftceller. Forskere er interessert i å avgjøre om AZD6244 kan brukes til å forbedre behandlingsresultater hos personer som har endetarmskreft som har spredt seg utenfor endetarmen til det omkringliggende bekkenet.

Mål:

- For å bestemme sikre og effektive doser av AZD6244, sammen med stråling og kjemoterapi, for å behandle endetarmskreft.

Kvalifisering:

- Personer over 18 år som har fått påvist endetarmskreft som har spredt seg utenfor den indre veggen av endetarmen eller inn i lymfeknuter i bekkenet.

Design:

  • Kvalifiserte deltakere vil bli screenet med en fysisk undersøkelse, blod- og svulstprøver og avbildningsstudier.
  • Deltakerne vil motta AZD6244 to ganger daglig gjennom munnen i 1 hel uke (7 dager) før oppstart av stråling og kjemoterapi og hver uke deretter til slutten av stråle- og kjemoterapibehandlingen.
  • Deltakerne vil ha strålebehandling daglig, 5 dager i uken, i ca. 6 uker.
  • Deltakerne vil motta kjemoterapi (capecitabin) to ganger daglig, 5 dager per uke, i omtrent 6 uker.
  • Omtrent 4 til 8 uker etter å ha fullført AZD6244, stråle- og kjemoterapibehandling, kan deltakerne ha kirurgi for å fjerne eventuelle svulster og berørte lymfeknuter. Denne operasjonen er ikke en del av behandlingen som leveres på denne protokollen.
  • Deltakerne vil ha en oppfølgingsundersøkelse 3 uker etter avsluttet behandling, hver 3. måned det første året, og deretter i det andre og tredje året etter avsluttet behandling. Disse besøkene vil involvere en fullstendig medisinsk undersøkelse og bildediagnostikk.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • Lokale tilbakefall av endetarmskreft er sykelig og vanskelig å håndtere effektivt.
  • Kolorektale kreftformer inneholder ofte mutasjoner i rottesarkom (RAS) og overekspresjon av epidermal vekstfaktor (EGF)/epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR).
  • AZD6244 er en oralt tilgjengelig selektiv, adenosintrifosfat-ikke-konkurrerende hemmer av metyletylketon (MEK)1/2 som sensibiliserer tumorceller for stråling in vitro og in vivo.

Mål:

Hoved

  • For å definere den maksimale tolerable dosen av AZD6244 Hyd-sulfat gitt to ganger daglig (BID), 7 dager per uke, i kombinasjon med strålebehandling (RT) og Capecitabin hos pasienter med lokalt avansert adenokarsinom i endetarmen uten fjernmetastaser.
  • For å definere den dosebegrensende toksisiteten og toksisitetsprofilen assosiert med administrering av AZD6244 Hyd-sulfat levert BID, 7 dager i uken i kombinasjon med RT og Capecitabin

Sekundær

  • For å evaluere farmakokinetikken til AZD6244 gitt alene og i kombinasjon med Capecitabin 825 mg/m(2) gjennom munnen (PO) BID.
  • For å få utforskende informasjon om den patologiske responsraten oppnådd etter behandling med maksimal tolerert dose (MTD) av AZD6244 Hyd-Sulfate i kombinasjon med Capecitabin og 50,4 Gray (Gy) av RT.
  • For å bestemme om endringer i fosforylert ekstracellulær-signalregulert kinase (ERK) (pERK) i mononukleære celler fra perifert blod korrelerer med endringer i fosforylert ekstracellulær-signalregulert kinase (pERK) i rektale svulster i behandlingssituasjonen med AZD6244.
  • Å utføre en eksplorativ analyse for å bestemme om tilstedeværelsen av aktiverende mutasjoner i RAS eller BRAF i tumor eller endringer i plasmatransformerende vekstfaktor-alfa (TGFalpha) nivåer og tumor pERK/total ERK med AZD6244 behandling alene og etter AZD6244 i kombinasjon med Capecitabin og RT forutsier nedstadie eller patologisk respons.

Kvalifisering:

  • Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert, ikke-metastatisk adenokarsinom i endetarmen (klinisk stadium T3AnyN, T4AnyN eller AnyTN+).
  • Alder over eller lik 18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mindre enn eller lik 2.
  • Normal organ- og margfunksjon.

Design:

  • Alle pasienter vil få 50,4 Gy RT til bekkenet og endetarmssvulsten levert samtidig med Capecitabine og AZD6244. AZD6244 vil bli levert BID daglig, 7 dager i uken, på en doseeskalert måte. AZD6244 vil begynne en uke før Capecitabine og RT og avsluttes på den siste dagen av Capecitabine og RT.
  • Capecitabin vil bli levert med 825 mg/m(2) PO hver 12. time, 5 dager i uken, fra den første dagen av RT og fortsetter til den siste dagen av RT.
  • Biopsier av tumorvev vil bli tatt før behandling, etter én uke med AZD6244, og etter én uke med AZD6244, RT og Capecitabin for korrelative analyser.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

1

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 99 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert, ikke-metastatisk adenokarsinom i rektum (klinisk stadium T3 anyN, T4 anyN eller AnyT N+).
  • Pasienter med tilbakevendende adenokarsinom i endetarmen uten klinisk tydelig fjernsykdom vil være kvalifisert hvis de anses å ha bekkenknutemetastaser eller sykdom som strekker seg gjennom muscularis i endetarmen. Disse pasientene bør evalueres av en stråleonkolog, medisinsk onkolog og kirurg før de melder seg på studien for å bekrefte forventet resektabilitet. Disse pasientene skal ikke ha fått tidligere strålebehandling for behandling av rektalkreft.
  • Alder over eller lik 18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mindre enn eller lik 1 (Karnofsky større enn eller lik 70%).

  • Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
    • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
    • blodplater: større enn eller lik 100 000/mcL
    • total bilirubin: innenfor normale institusjonsgrenser bortsett fra pasienter med Gilberts som må ha et direkte bilirubin på mindre enn 1,0 mg/dL
    • Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre enn eller lik 2,5 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen
    • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser

ELLER

-- kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m(2) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.

  • Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i seks måneder etter fullført stråling. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før de kommer inn. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Tilstrekkelig prevensjon for mannlige pasienter bør brukes i 6 måneder etter bestråling.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  • Vilje til å signere en utgivelse av journaler knyttet til tidligere og fremtidig behandling for endetarmskreft.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • Kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før man går inn i studien eller manglende restitusjon fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
  • Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler.
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD6244 eller andre midler brukt i studien.
  • Tidligere bruk av metyletylketon (MEK)-hemmere.
  • Kontraindikasjoner for strålebehandling mot bekkenet som inflammatorisk tarmsykdom eller kjent genetisk følsomhet for ioniserende stråling som ataksi telangiectasia.
  • Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
  • Pasienter med korrigert QT-intervall (QTc)-intervall større enn 470 msek eller andre faktorer som øker risikoen for Q-bølge, T-bølge (QT)-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) inkludert hjertesvikt som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV definisjoner er ekskludert.
  • Nødvendig bruk av samtidig medisin som kan forlenge QT-intervallet. En omfattende liste over midler med potensial til å forårsake QTc-forlengelse finnes på http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
  • Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f. inflammatorisk tarmsykdom), eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
  • Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi.
  • Kjent dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel.
  • Historie om tidligere stråling til bekkenet
  • For pasienter med nylig diagnostisert endetarmskreft, tidligere behandling for adenokarsinom i endetarmen med unntak av diverterende kolostomi hvis nødvendig for å lindre obstruksjon (inkludert kjemoterapi).
  • Pasienter med tilbakevendende endetarmskreft kan ikke ha gjennomgått tidligere strålebehandling for rektal adenokarsinom eller har mottatt behandling for residiv med unntak av diverterende kolostomi dersom det er nødvendig for å lindre obstruksjon.
  • Anamnese med hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller historie med ventrikulær arytmi
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Drektige eller ammende kvinner er ekskludert

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Selumetinib (AZD6244): 50 mg & Capecitabin: 825 mg/m^2
NIVÅ 1 - Syklus = 49 dager: AZD6244: 50 mg gjennom munnen (PO) hver dag (QD) Capecitabin: 825 mg/m^2 gjennom munnen (PO)
Legemiddel: Capecitabin
Andre navn:
  • Xeloda
Fremgangsmåte: Strålebehandling
Legemiddel: AZD6244
Andre navn:
  • Selumetinib

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerabel dose av Selumetinib (AZD6244) Hyd-sulfat i kombinasjon med strålebehandling (RT) og Capecitabin hos deltakere med lokalt avansert adenokarsinom i endetarmen.
Tidsramme: Under behandling og innen de første 3 ukene etter behandling
Maksimal tolerabel dose er definert som dosenivået der ikke mer enn 1 av 6 deltakere opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) under behandlingen og de tre ukene etter fullføring. Eksempler på DLT er tilbakevendende og vedvarende grad 3 diaré til tross for passende medisinsk behandling, absolutt nøytrofiltall <500 i mer enn 5 dager eller nøytropen feber, grad 3 trombocytopeni, grad 4 fatigue og grad 4 dermatitt akneiformt utslett.
Under behandling og innen de første 3 ukene etter behandling

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Farmakokinetikk av Selumetinib (AZD6244) i kombinasjon med capecitabin
Tidsramme: Før og etter behandling
For å evaluere farmakokinetikken til AZD6244 i kombinasjon med Capecitabin ved bruk av logistisk regresjon.
Før og etter behandling
Endringer i fosforylert ERK (pERK) i perifert blod mononukleære celler og tumor, og transformerende vekstfaktor alfa (TGFa) nivåer
Tidsramme: Før og etter behandling
Endringer i fosforylert ERK (pERK) i mononukleære celler i perifert blod og tumor, og TGFa-nivåer målt ved flowcytometri.
Før og etter behandling

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Her er antallet deltakere med ikke-alvorlige uønskede hendelser vurdert av de vanlige terminologikriteriene for uønskede hendelser (CTCAE v4.0).
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, og opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ca. 14 måneder og 26 dager.
Her er antall deltakere med ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0). En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse. En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, og opptil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ca. 14 måneder og 26 dager.
Patologisk fullstendig responsrate
Tidsramme: Etter behandling med maksimal tolerert dose
For å få utforskende informasjon om den patologiske responsraten. Responsen ble målt ved hjelp av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST v1.1). Fullstendig respons er definert som forsvinning av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
Etter behandling med maksimal tolerert dose
Dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Under behandling og innen de første 3 ukene etter behandling
Eksempler på DLT er tilbakevendende og vedvarende grad 3 diaré til tross for passende medisinsk behandling, absolutt nøytrofiltall <500 i mer enn 5 dager eller nøytropen feber, grad 3 trombocytopeni, grad 4 fatigue og grad 4 dermatitt akneiformt utslett.
Under behandling og innen de første 3 ukene etter behandling

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

24. mai 2010

Primær fullføring (Faktiske)

22. oktober 2012

Studiet fullført (Faktiske)

22. oktober 2012

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

28. mai 2010

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

28. mai 2010

Først lagt ut (Anslag)

2. juni 2010

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

1. desember 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

1. november 2021

Sist bekreftet

1. november 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 100132
  • 10-C-0132

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere