Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование фазы I AZD6244 в комбинации с капецитабином и лучевой терапией при местно-распространенной аденокарциноме прямой кишки

1 ноября 2021 г. обновлено: Deborah Citrin, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Фон:

- Исследуемый противораковый препарат Selumetinib (AZD6244) предотвращает правильную работу белка, обнаруженного при раке прямой кишки, что может замедлить рост опухоли и позволить облучению и химиотерапии уничтожить больше раковых клеток. Исследователи заинтересованы в том, чтобы определить, можно ли использовать AZD6244 для улучшения результатов лечения людей с раком прямой кишки, который распространился за пределы прямой кишки в окружающий таз.

Цели:

- Определить безопасные и эффективные дозы AZD6244, наряду с лучевой и химиотерапией, для лечения рака прямой кишки.

Право на участие:

- Лица в возрасте не моложе 18 лет, у которых диагностирован рак прямой кишки, который распространился за пределы внутренней стенки прямой кишки или в лимфатические узлы в области таза.

Дизайн:

  • Приемлемые участники будут проверены с помощью физического осмотра, образцов крови и опухолей, а также исследований изображений.
  • Участники будут получать AZD6244 два раза в день перорально в течение 1 полной недели (7 дней) перед началом лучевой и химиотерапии и каждую неделю после этого до окончания лучевой и химиотерапевтической терапии.
  • Участники будут проходить лучевую терапию ежедневно, 5 дней в неделю, в течение примерно 6 недель.
  • Участники будут получать химиотерапию (капецитабин) два раза в день, 5 дней в неделю, в течение примерно 6 недель.
  • Примерно через 4–8 недель после завершения лечения AZD6244, лучевой и химиотерапевтической терапии участникам может быть проведена операция по удалению любых опухолей и пораженных лимфатических узлов. Эта операция не является частью лечения, проводимого по данному протоколу.
  • Участники будут проходить контрольный осмотр через 3 недели после окончания лечения, каждые 3 месяца в течение первого года, а затем на втором и третьем году после окончания лечения. Эти визиты будут включать в себя полное медицинское обследование и визуализирующие исследования.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Местные рецидивы рака прямой кишки болезненны и трудно поддаются эффективному лечению.
  • Колоректальный рак часто содержит мутации крысиной саркомы (RAS) и гиперэкспрессию эпидермального фактора роста (EGF)/рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
  • AZD6244 представляет собой селективный аденозинтрифосфатный неконкурентный ингибитор метилэтилкетона (МЭК)1/2, доступный для перорального применения, который повышает чувствительность опухолевых клеток к облучению in vitro и in vivo.

Цели:

Начальный

  • Определить максимально переносимую дозу AZD6244 Hyd-Sulfate, вводимую два раза в сутки (2 раза в сутки), 7 дней в неделю, в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) и капецитабином у пациентов с местно-распространенной аденокарциномой прямой кишки без отдаленных метастазов.
  • Определить ограничивающую дозу токсичность и профиль токсичности, связанный с введением AZD6244 Hyd-Sulfate, доставляемого два раза в день, 7 дней в неделю в сочетании с RT и капецитабином.

Среднее

  • Оценить фармакокинетику AZD6244, доставляемого отдельно и в комбинации с капецитабином 825 мг/м2 перорально (перорально) два раза в день.
  • Получить предварительную информацию о частоте патологических ответов, полученных после лечения максимально переносимой дозой (MTD) AZD6244 Hyd-Sulfate в сочетании с капецитабином и 50,4 Grey (Gy) RT.
  • Определить, коррелируют ли изменения фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK) (pERK) в мононуклеарных клетках периферической крови, с изменениями фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (pERK) в ректальных опухолях на фоне лечения AZD6244.
  • Провести предварительный анализ, чтобы определить наличие активирующих мутаций в RAS или BRAF в опухоли или изменения уровней трансформирующего фактора роста-альфа (TGF-альфа) в плазме и pERK/общей ERK опухоли при лечении только AZD6244 и после AZD6244 в комбинации с капецитабином и RT предсказывает пониженную стадию или патологический ответ.

Право на участие:

  • Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная неметастатическая аденокарцинома прямой кишки (клиническая стадия T3AnyN, T4AnyN или AnyTN+).
  • Возраст больше или равен 18 годам.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2.
  • Нормальная функция органов и костного мозга.

Дизайн:

  • Все пациенты получат лучевую терапию в дозе 50,4 Гр на опухоль таза и прямой кишки одновременно с капецитабином и AZD6244. AZD6244 будет поставляться ежедневно, 7 дней в неделю, с увеличением дозы. AZD6244 начнется за неделю до приема капецитабина и лучевой терапии и завершится в последний день приема капецитабина и лучевой терапии.
  • Капецитабин будет вводиться в дозе 825 мг/м(2) перорально каждые 12 часов 5 дней в неделю, начиная с первого дня ЛТ и продолжая до последнего дня ЛТ.
  • Биопсии опухолевой ткани будут получены до лечения, после одной недели применения AZD6244 и после одной недели применения AZD6244, RT и капецитабина для корреляционных анализов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

1

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 99 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
  • Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную местнораспространенную неметастатическую аденокарциному прямой кишки (клиническая стадия T3 anyN, T4 anyN или AnyT N+).
  • Пациенты с рецидивирующей аденокарциномой прямой кишки без клинически очевидного отдаленного заболевания будут иметь право на участие, если будет установлено, что у них есть метастазы в тазовые узлы или заболевание, распространяющееся через мышечную оболочку прямой кишки. Эти пациенты должны быть обследованы онкологом-радиологом, медицинским онкологом и хирургом до включения в исследование для подтверждения предполагаемой резектабельности. Эти пациенты не должны были получать предшествующую лучевую терапию для лечения рака прямой кишки.
  • Возраст больше или равен 18 годам.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 1 (по Карновскому больше или равен 70%).

  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • лейкоциты больше или равны 3000/мкл
    • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
    • тромбоциты: больше или равно 100 000/мкл
    • общий билирубин: в пределах нормы учреждения, за исключением пациентов с болезнью Жильбера, у которых прямой билирубин должен быть менее 1,0 мг/дл.
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT)/глутаминпировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) меньше или равна 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы
    • креатинин в пределах нормы

ИЛИ

-- клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m(2) для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.

  • Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение шести месяцев после завершения лучевой терапии. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность перед въездом. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Адекватная контрацепция для пациентов мужского пола должна использоваться в течение 6 месяцев после облучения.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
  • Готовность подписать разрешение на выдачу медицинской документации, касающейся предыдущего и будущего лечения рака прямой кишки.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Химиотерапия или лучевая терапия в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или отсутствие выздоровления от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого.
  • Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
  • История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными AZD6244 по химическому или биологическому составу или другими агентами, использованными в исследовании.
  • Предыдущее использование ингибитора метилэтилкетона (МЭК).
  • Противопоказания к лучевой терапии таза, такие как воспалительное заболевание кишечника или известная генетическая чувствительность к ионизирующему излучению, например, атаксия-телеангиэктазия.
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Пациенты с интервалом скорректированного интервала QT (QTc) более 470 мс или другими факторами, повышающими риск удлинения зубца Q, зубца T (QT) или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), в том числе сердечная недостаточность, которая соответствует определениям класса III и IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), исключается.
  • Необходимое применение сопутствующего препарата, способного удлинять интервал QT. Полный список препаратов, способных вызывать удлинение интервала QTc, можно найти по адресу http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
  • Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (напр. воспалительное заболевание кишечника) или значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию.
  • Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы.
  • История предшествующего облучения таза
  • Для пациентов с впервые диагностированным раком прямой кишки, предшествующая терапия аденокарциномы прямой кишки, за исключением отводящей колостомы, если это необходимо для устранения обструкции (включая химиотерапию).
  • Пациенты с рецидивирующим раком прямой кишки, возможно, не подвергались предшествующей лучевой терапии аденокарциномы прямой кишки или получали терапию по поводу рецидива, за исключением отводящей колостомы, если это необходимо для устранения непроходимости.
  • История инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев или история желудочковой аритмии
  • Неконтролируемая гипертония
  • Беременные или кормящие женщины исключены

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Селуметиниб (AZD6244): 50 мг и капецитабин: 825 мг/м^2
УРОВЕНЬ 1 — Цикл = 49 дней: AZD6244: 50 мг перорально (перорально) каждый день (QD) Капецитабин: 825 мг/м^2 перорально (перорально)
Лекарство: Капецитабин
Другие имена:
  • Кселода
Процедура: Лучевая терапия
Лекарство: AZD6244
Другие имена:
  • Селуметиниб

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза гидросульфата селуметиниба (AZD6244) в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) и капецитабином у участников с местнораспространенной аденокарциномой прямой кишки.
Временное ограничение: Во время лечения и в течение первых 3 недель после лечения
Максимально переносимая доза определяется как уровень дозы, при котором не более чем у 1 из 6 участников возникает дозолимитирующая токсичность (DLT) во время лечения и в течение трех недель после его завершения. Примерами ДЛТ являются рецидивирующая и персистирующая диарея 3-й степени, несмотря на соответствующую медикаментозную терапию, абсолютное число нейтрофилов <500 в течение более 5 дней или нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения 3-й степени, утомляемость 4-й степени и акнеформная дерматитная сыпь 4-й степени.
Во время лечения и в течение первых 3 недель после лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакокинетика селуметиниба (AZD6244) в комбинации с капецитабином
Временное ограничение: До и после лечения
Оценить фармакокинетику AZD6244 в комбинации с капецитабином с использованием логистической регрессии.
До и после лечения
Изменения фосфорилированного ERK (pERK) в мононуклеарных клетках периферической крови и опухоли, а также уровни трансформирующего фактора роста альфа (TGFa)
Временное ограничение: До и после лечения
Изменения фосфорилированного ERK (pERK) в мононуклеарных клетках периферической крови и опухоли, а также уровни TGFa, измеренные с помощью проточной цитометрии.
До и после лечения

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вот количество участников с несерьезными нежелательными явлениями, оцененное с помощью общих терминологических критериев для нежелательных явлений (CTCAE v4.0).
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до даты окончания исследования и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, примерно 14 месяцев и 26 дней.
Здесь представлено количество участников с несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до даты окончания исследования и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, примерно 14 месяцев и 26 дней.
Частота патологического полного ответа
Временное ограничение: После лечения максимально переносимой дозой
Для получения исследовательской информации о скорости патологического ответа. Ответ измеряли с помощью критериев оценки ответа в солидных опухолях (RECIST v1.1). Полный ответ определяется как исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.
После лечения максимально переносимой дозой
Дозолимитирующая токсичность (DLT)
Временное ограничение: Во время лечения и в течение первых 3 недель после лечения
Примерами ДЛТ являются рецидивирующая и персистирующая диарея 3-й степени, несмотря на соответствующую медикаментозную терапию, абсолютное число нейтрофилов <500 в течение более 5 дней или нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения 3-й степени, утомляемость 4-й степени и акнеформная дерматитная сыпь 4-й степени.
Во время лечения и в течение первых 3 недель после лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

24 мая 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

22 октября 2012 г.

Завершение исследования (Действительный)

22 октября 2012 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 мая 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 мая 2010 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

2 июня 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

1 декабря 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 ноября 2021 г.

Последняя проверка

1 ноября 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 100132
  • 10-C-0132

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться