Une étude de phase I sur l'AZD6244 en association avec la capécitabine et la radiothérapie dans l'adénocarcinome localement avancé du rectum

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les patients doivent avoir un adénocarcinome du rectum localement avancé non métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (stade clinique T3 anyN, T4 anyN ou AnyT N+).
• Les patients atteints d'un adénocarcinome récurrent du rectum sans maladie à distance cliniquement évidente seront éligibles s'ils sont considérés comme ayant des métastases nodales pelviennes ou une maladie s'étendant à travers la musculeuse du rectum. Ces patients doivent être évalués par un radio-oncologue, un oncologue médical et un chirurgien avant de s'inscrire à l'étude pour confirmer la résécabilité anticipée. Ces patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie préalable pour la prise en charge de leur cancer du rectum.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 1 (Karnofsky supérieur ou égal à 70%).

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes : supérieur ou égal à 100 000/mcL
  • bilirubine totale : dans les limites institutionnelles normales, sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe inférieure à 1,0 mg/dL
  • Aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales

OU

-- clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m(2) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant six mois après la fin de la radiothérapie. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Une contraception adéquate pour les patients de sexe masculin doit être utilisée pendant 6 mois après l'irradiation.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Consentement à signer une décharge des dossiers médicaux relatifs aux traitements antérieurs et futurs du cancer du rectum.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou absence de récupération suite à des événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD6244 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Utilisation antérieure d'inhibiteur de méthyléthylcétone (MEK).
• Contre-indications à la radiothérapie du bassin telles que les maladies inflammatoires de l'intestin ou sensibilité génétique connue aux rayonnements ionisants telle que l'ataxie télangiectasie.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients présentant un intervalle QT corrigé (QTc) supérieur à 470 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'onde Q, d'allongement de l'onde T (QT) ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long), y compris les insuffisances cardiaques qui répondent aux définitions des classes III et IV de la New York Heart Association (NYHA) sont exclues.
• Utilisation obligatoire d'un médicament concomitant pouvant allonger l'intervalle QT. Une liste complète des agents susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc est disponible sur http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par ex. maladie intestinale inflammatoire), ou une résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné.
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase.
• Antécédents de radiothérapie antérieure au bassin
• Pour les patients atteints d'un cancer du rectum nouvellement diagnostiqué, traitement préalable de l'adénocarcinome du rectum, à l'exception d'une colostomie de dérivation si nécessaire pour soulager l'obstruction (y compris la chimiothérapie).
• Les patients atteints d'un cancer rectal récurrent peuvent ne pas avoir subi de radiothérapie antérieure pour un adénocarcinome rectal ou avoir reçu un traitement pour la récidive, à l'exception d'une colostomie de dérivation si nécessaire pour soulager l'obstruction.
• Antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou antécédents d'arythmie ventriculaire
• Hypertension non contrôlée
• Les femelles gestantes ou allaitantes sont exclues