鎌状赤血球症の小児および成人におけるジリュートン CR の試験 (Zileuton)

炎症は現在、鎌状赤血球症 (SCD) の病態生理学の中心として認識されており、白血球増加、炎症性サイトカインのレベル上昇、単球、多形核白血球 (PMN)、および内皮細胞の活性化として現れます。 それは定常状態で存在し、急性イベント、急性胸部、および早期死亡と強く関連しています。 炎症は、内皮細胞の機能不全の一因となり、血管閉塞を増強し、しばしば SCD に伴う気道過敏性 (AHR) を引き起こす可能性もあります。 この患者集団には、小児の AHR および閉塞性肺疾患から、成人の拘束性肺疾患および肺血管リモデリングまで、さまざまな肺疾患が見られます。

私たちの研究室からの証拠は、過形成赤血球骨髄細胞によって産生され、SCD で上昇する特定の血管新生サイトカインである胎盤成長因子が、重要なロイコトリエン (LT) 合成酵素である 5-リポキシゲナーゼ ( 5LO)。 5LO は LT の生産を増加させます。 LT は、知られている最も強力な炎症メディエーターの 1 つです。 LT-B4 は非常に強力な化学誘引物質であり、PMN の活性化因子であり、内皮細胞の活性化を促進し、システイン LT は気道平滑筋の収縮と肺の炎症を引き起こします。 SCD 患者では、LT-B4 とシステイニル LT の上昇、および AHR の高発生率が観察されます。 ジリュートン (ZL) は、LT 産生を減少させる 5LO の特異的阻害剤であり、12 歳以上の個人の喘息の治療について FDA の承認を受けています。 SCD との関連で、ZL は PMN と鎌状 RBC のラット肺血管系への接着を減少させました。 インビトロ データは、ZL がインビトロで赤血球系細胞からの胎児ヘモグロビン (HbF) 産生も増加させ、ヒドロキシ尿素 (HU) と相加/相乗効果をもたらす可能性があることを示しています。 したがって、ZLは、炎症を軽減し、AHRを緩和し、HbFを増加させることにより、SCDに有益である可能性があります.

ZLによる5LO活性の阻害は安全で実行可能であるという仮説を立てています。ロイコトリエンと炎症のバイオマーカーを大幅に減少させ、AHRを減少させます。 SCD患者にHbFを誘発します。

この仮説は、SCD における ZL の第 I 相研究でテストされます。 まず、SCD 患者における ZL の安全な投与量とその薬物動態を確立します。 二次的な目的は、生物学的エンドポイントに対するその薬力学的効果と、1 日 2 回の ZL 投与へのコンプライアンスを決定することです。