A Zileuton CR vizsgálata sarlósejtes betegségben szenvedő gyermekeknél és felnőtteknél (Zileuton)

A gyulladást ma már a sarlósejtes betegség (SCD) patofiziológiájának központi szerepének ismerik el, és leukocitózisban, a gyulladásos citokinek emelkedett szintjében, valamint a monociták, polimorfonukleáris leukociták (PMN) és endoteliális sejtek aktiválódásában nyilvánul meg. Egyensúlyi állapotban van jelen, és erősen összefügg az akut eseményekkel, az akut mellkasi panaszokkal és a korai halálozással. A gyulladás hozzájárul az endothel sejtek diszfunkciójához, fokozza az érelzáródást, és a légúti hiperreaktivitást (AHR) is előidézheti, amely gyakran kíséri az SCD-t. Ebben a betegpopulációban a tüdőbetegségek széles skálája látható, az AHR-től és az obstruktív tüdőbetegségtől a gyermekeknél a restrikciós tüdőbetegségig és a tüdőér-remodellingig felnőtteknél.

Laboratóriumunkból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy egy specifikus angiogén citokin, a placenta növekedési faktor, amelyet a hiperplasztikus eritroid csontvelő sejtek termelnek, és megemelkedik az SCD-ben, hozzájárul a monociták és az endotélsejtek aktiválásához azáltal, hogy indukál egy kulcsfontosságú leukotrién (LT) szintetikus enzimet, az 5-lipoxigenázt. 5LO). Az 5LO növeli az LT termelését. Az LT az ismert legerősebb gyulladásos mediátorok közé tartozik. Az LT-B4 egy nagyon hatásos kemoattraktáns és a PMN aktivátora, és fokozza az endoteliális sejtaktivációt, a ciszteinil LT pedig légúti simaizom összehúzódást és gyulladást okoz a tüdőben. Emelkedett LT-B4 és ciszteinil LT, valamint az AHR magas előfordulási gyakorisága figyelhető meg SCD-ben szenvedő betegeknél. A Zileuton (ZL) az 5LO specifikus inhibitora, amely csökkenti az LT termelést, és az FDA által jóváhagyott asztma kezelésére 12 éves vagy annál idősebb egyéneknél. Az SCD összefüggésében a ZL csökkentette a PMN és a sarló vörösvértestek adhézióját a patkány tüdőérrendszeréhez. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a ZL in vitro növelte a magzati hemoglobin (HbF) termelést az eritroid sejtekből, és additív/szinergetikus hatásai lehetnek a hidroxi-karbamiddal (HU). Így a ZL előnyös lehet SCD-ben, mivel csökkenti a gyulladást, enyhíti az AHR-t és növeli a HbF-et.

Feltételezzük, hogy az 5LO aktivitás gátlása ZL-lel biztonságos és megvalósítható lesz; jelentősen csökkenti a leukotriéneket és a gyulladás biomarkereit, csökkenti az AHR-t; és HbF-et indukál SCD-s betegekben.

Ezt a hipotézist a ZL I. fázisú vizsgálatában fogjuk tesztelni SCD-ben. Először is meghatározzuk a ZL biztonságos dózisát és farmakokinetikáját SCD-ben szenvedő betegeknél. A másodlagos célkitűzés a biológiai végpontokra gyakorolt ​​farmakodinámiás hatások és a napi kétszeri ZL beadásának való megfelelés meghatározása lesz.