Utprøving av Zileuton CR hos barn og voksne med sigdcellesykdom (Zileuton)

Betennelse er nå anerkjent som sentral i patofysiologien til sigdcellesykdom (SCD), og er manifestert som leukocytose, forhøyede nivåer av inflammatoriske cytokiner og aktivering av monocytter, polymorfonukleære leukocytter (PMN) og endotelceller. Det er tilstede ved steady state og er sterkt assosiert med akutte hendelser, akutt bryst og tidlig dødelighet. Betennelse bidrar til endotelcelledysfunksjon, potenserer vaso-okklusjon, og kan også gi opphav til luftveishyperreaktivitet (AHR) som ofte følger med SCD. Et spekter av lungesykdommer sees i denne pasientpopulasjonen, fra AHR og obstruktiv lungesykdom hos barn, til restriktiv lungesykdom og lungevaskulær remodellering hos voksne.

Bevis fra laboratoriet vårt tyder på at et spesifikt angiogent cytokin, Placenta Growth Factor som produseres av hyperplastiske erytroide margceller og forhøyet SCD, bidrar til aktivering av monocytter og endotelceller ved å indusere et nøkkelsyntetisk leukotrien (LT) enzym, 5-lipoksygenase ( 5LO). 5LO øker produksjonen av LT. LT er blant de mest potente inflammatoriske mediatorene som er kjent. LT-B4 er en svært potent kjemoattraktant og aktivator av PMN og forbedrer endotelcelleaktivering, og cysteinyl LT produserer sammentrekning av glatt muskulatur i luftveiene og betennelse i lungene. Forhøyet LT-B4 og cysteinyl LT, og høy forekomst av AHR er observert hos pasienter med SCD. Zileuton (ZL) er en spesifikk hemmer av 5LO som reduserer LT-produksjonen, og er FDA-godkjent for behandling av astma for personer 12 år eller eldre. I sammenheng med SCD reduserte ZL adhesjon av PMN og sigd RBC til rotte lungevaskulatur. In vitro-data viser at ZL også økte føtal hemoglobin (HbF) produksjon fra erytroide celler in vitro, og kan ha additive/synergistiske effekter med hydroksyurea (HU). Dermed kan ZL være gunstig ved SCD ved å redusere betennelse, dempe AHR og øke HbF.

Vi antar at hemming av 5LO-aktivitet med ZL vil være trygt, mulig; vil betydelig redusere leukotriener og biomarkører for betennelse, vil redusere AHR; og vil indusere HbF hos pasienter med SCD.

Vi vil teste denne hypotesen i en fase I-studie av ZL ved SCD. Først vil vi etablere en sikker dose av ZL og dets farmakokinetikk hos pasienter med SCD. De sekundære målene vil være å bestemme dens farmakodynamiske effekter på biologiske endepunkter og samsvar med ZL-administrasjon to ganger daglig.