Ensayo de Zileuton CR en niños y adultos con enfermedad de células falciformes (Zileuton)

La inflamación ahora se reconoce como central en la fisiopatología de la enfermedad de células falciformes (SCD) y se manifiesta como leucocitosis, niveles elevados de citocinas inflamatorias y activación de monocitos, leucocitos polimorfonucleares (PMN) y células endoteliales. Está presente en estado estacionario y está fuertemente asociado con eventos agudos, tórax agudo y mortalidad temprana. La inflamación contribuye a la disfunción de las células endoteliales, potencia la oclusión de los vasos y también puede dar lugar a la hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR) que a menudo acompaña a la SCD. Se observa un espectro de enfermedad pulmonar en esta población de pacientes, desde AHR y enfermedad pulmonar obstructiva en niños, hasta enfermedad pulmonar restrictiva y remodelación vascular pulmonar en adultos.

La evidencia de nuestro laboratorio sugiere que una citocina angiogénica específica, el factor de crecimiento de la placenta, que se produce en las células de la médula eritroide hiperplásica y se eleva en la SCD, contribuye a la activación de los monocitos y las células endoteliales mediante la inducción de una enzima sintética clave del leucotrieno (LT), la 5-lipoxigenasa ( 5LO). 5LO aumenta la producción de LT. Los LT se encuentran entre los mediadores inflamatorios más potentes que se conocen. LT-B4 es un quimioatrayente muy potente y activador de PMN y mejora la activación de las células endoteliales, y el cisteinil LT produce constricción del músculo liso de las vías respiratorias e inflamación en los pulmones. En pacientes con SCD se observan niveles elevados de LT-B4 y cisteinil LT, y una alta incidencia de AHR. Zileuton (ZL) es un inhibidor específico de 5LO que disminuye la producción de LT y está aprobado por la FDA para el tratamiento del asma en personas de 12 años de edad o más. En el contexto de SCD, ZL redujo la adhesión de PMN y glóbulos rojos falciformes a la vasculatura pulmonar de rata. Los datos in vitro muestran que ZL también aumentó la producción de hemoglobina fetal (HbF) a partir de células eritroides in vitro y podría tener efectos aditivos/sinérgicos con la hidroxiurea (HU). Por lo tanto, la ZL puede ser beneficiosa en la SCD al reducir la inflamación, mitigar la AHR y aumentar la HbF.

Nuestra hipótesis es que la inhibición de la actividad de 5LO con ZL será segura y factible; reducirá significativamente los leucotrienos y los biomarcadores de inflamación, disminuirá la AHR; e inducirá HbF en pacientes con SCD.

Probaremos esta hipótesis en un estudio de Fase I de ZL en SCD. En primer lugar, estableceremos una dosis segura de ZL y su farmacocinética en pacientes con ECF. Los objetivos secundarios serán determinar sus efectos farmacodinámicos sobre los criterios de valoración biológicos y el cumplimiento de la administración de ZL dos veces al día.