Badanie Zileuton CR u dzieci i dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (Zileuton)

Zapalenie jest obecnie uznawane za kluczowe dla patofizjologii niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (SCD) i objawia się leukocytozą, podwyższonym poziomem cytokin zapalnych oraz aktywacją monocytów, leukocytów wielojądrzastych (PMN) i komórek śródbłonka. Występuje w stanie stacjonarnym i jest silnie związany z ostrymi zdarzeniami, ostrym zapaleniem klatki piersiowej i wczesną śmiertelnością. Zapalenie przyczynia się do dysfunkcji komórek śródbłonka, nasila okluzję naczyń, a także może powodować nadreaktywność dróg oddechowych (AHR), która często towarzyszy SCD. W tej populacji pacjentów obserwuje się spektrum chorób płuc, od nadciśnienia płucnego i obturacyjnej choroby płuc u dzieci do restrykcyjnej choroby płuc i przebudowy naczyń płucnych u dorosłych.

Dowody z naszego laboratorium sugerują, że specyficzna angiogenna cytokina, Placenta Growth Factor, która jest wytwarzana przez hiperplastyczne komórki erytroidalne szpiku i ma podwyższony poziom SCD, przyczynia się do aktywacji monocytów i komórek śródbłonka poprzez indukcję kluczowego syntetycznego enzymu leukotrienów (LT), 5-lipoksygenazy ( 5 LO). 5LO zwiększa produkcję LT. LT należą do najsilniejszych znanych mediatorów stanu zapalnego. LT-B4 jest bardzo silnym chemoatraktantem i aktywatorem PMN i zwiększa aktywację komórek śródbłonka, a cysteinyl LT powoduje zwężenie mięśni gładkich dróg oddechowych i stan zapalny w płucach. U pacjentów z SCD obserwuje się podwyższoną LT-B4 i cysteinylową LT oraz wysoką częstość AHR. Zileuton (ZL) jest specyficznym inhibitorem 5LO, który zmniejsza produkcję LT i jest zatwierdzony przez FDA do leczenia astmy u osób w wieku 12 lat lub starszych. W kontekście SCD, ZL zmniejszał adhezję PMN i sierpowatych RBC do układu naczyniowego płuc szczura. Dane z badań in vitro wskazują, że ZL zwiększał również wytwarzanie hemoglobiny płodowej (HbF) przez komórki erytroidalne in vitro i mógł mieć działanie addytywne/synergistyczne z hydroksymocznikiem (HU). Zatem ZL może być korzystny w SCD poprzez zmniejszanie stanu zapalnego, łagodzenie AHR i zwiększanie HbF.

Stawiamy hipotezę, że hamowanie aktywności 5LO za pomocą ZL będzie bezpieczne, wykonalne; znacząco obniży poziom leukotrienów i biomarkerów stanu zapalnego, zmniejszy AHR; i będzie indukować HbF u pacjentów z SCD.

Przetestujemy tę hipotezę w badaniu fazy I ZL w SCD. Najpierw ustalimy bezpieczną dawkę ZL i jego farmakokinetykę u pacjentów z SCD. Drugorzędnymi celami będzie określenie jego wpływu farmakodynamicznego na biologiczne punkty końcowe i zgodność z podawaniem ZL dwa razy dziennie.