Zileuton CR 在患有镰状细胞病的儿童和成人中的试验 (Zileuton)

炎症现在被认为是镰状细胞病 (SCD) 病理生理学的核心，表现为白细胞增多、炎性细胞因子水平升高以及单核细胞、多形核白细胞 (PMN) 和内皮细胞的激活。 它以稳态存在，与急性事件、急性胸部疾病和早期死亡率密切相关。 炎症会导致内皮细胞功能障碍，加剧血管闭塞，还可能导致经常伴随 SCD 的气道高反应性 (AHR)。 在该患者人群中可见一系列肺病，从儿童的 AHR 和阻塞性肺病到成人的限制性肺病和肺血管重塑。

来自我们实验室的证据表明，一种特定的血管生成细胞因子，胎盘生长因子，由增生性红细胞样骨髓细胞产生并在 SCD 中升高，通过诱导一种关键的白三烯 (LT) 合成酶 5-脂氧合酶，有助于激活单核细胞和内皮细胞 ( 5LO）。 5LO 增加了 LT 的产量。 LT 是已知最有效的炎症介质之一。 LT-B4 是一种非常有效的趋化剂和 PMN 激活剂，可增强内皮细胞活化，而半胱氨酰 LT 会导致肺部气道平滑肌收缩和炎症。 在 SCD 患者中观察到升高的 LT-B4 和半胱氨酰 LT，以及高 AHR 发生率。 Zileuton (ZL) 是一种特异性的 5LO 抑制剂，可减少 LT 的产生，经 FDA 批准可用于治疗 12 岁或以上人群的哮喘。 在 SCD 的情况下，ZL 减少了 PMN 和镰状红细胞对大鼠肺血管系统的粘附。 体外数据表明，ZL 还增加了体外红细胞生成的胎儿血红蛋白 (HbF)，并且可能与羟基脲 (HU) 具有相加/协同作用。 因此，ZL 可能通过减少炎症、减轻 AHR 和增加 HbF 而对 SCD 有益。

我们假设用 ZL 抑制 5LO 活性是安全可行的；将显着减少白三烯和炎症生物标志物，将降低 AHR；并会在 SCD 患者中诱发 HbF。

我们将在 SCD 中 ZL 的 I 期研究中检验这一假设。 首先，我们将确定 ZL 的安全剂量及其在 SCD 患者中的药代动力学。 次要目标是确定其对生物学终点的药效学影响以及对每天两次 ZL 给药的依从性。