Испытание Zileuton CR у детей и взрослых с серповидноклеточной анемией (Zileuton)

Воспаление в настоящее время признано центральным в патофизиологии серповидноклеточной анемии (SCD) и проявляется лейкоцитозом, повышенным уровнем воспалительных цитокинов и активацией моноцитов, полиморфноядерных лейкоцитов (PMN) и эндотелиальных клеток. Он присутствует в устойчивом состоянии и тесно связан с острыми событиями, острой грудной клеткой и ранней смертностью. Воспаление способствует дисфункции эндотелиальных клеток, потенцирует вазоокклюзию, а также может вызывать гиперреактивность дыхательных путей (АГР), которая часто сопровождает ВСС. В этой популяции пациентов наблюдается широкий спектр заболеваний легких, от AHR и обструктивных заболеваний легких у детей до рестриктивных заболеваний легких и ремоделирования легочных сосудов у взрослых.

Данные нашей лаборатории свидетельствуют о том, что специфический ангиогенный цитокин, фактор роста плаценты, который продуцируется гиперпластическими эритроидными клетками костного мозга и повышается при ВСС, способствует активации моноцитов и эндотелиальных клеток, индуцируя ключевой лейкотриеновый (LT) синтетический фермент, 5-липоксигеназу. 5ЛО). 5LO увеличивает производство LT. LT являются одними из самых мощных известных медиаторов воспаления. LT-B4 является очень мощным хемоаттрактантом и активатором PMN и усиливает активацию эндотелиальных клеток, а цистеинил LT вызывает сужение гладкой мускулатуры дыхательных путей и воспаление в легких. У пациентов с ВСС наблюдается повышенный уровень LT-B4 и цистеинил LT, а также высокая частота AHR. Зилеутон (ZL) является специфическим ингибитором 5LO, который снижает выработку LT, и одобрен FDA для лечения астмы у лиц в возрасте 12 лет и старше. В контексте SCD ZL уменьшал адгезию PMN и серповидных эритроцитов к легочной сосудистой сети крыс. Данные in vitro показывают, что ZL также увеличивает выработку фетального гемоглобина (HbF) эритроидными клетками in vitro и может иметь аддитивный/синергический эффект с гидроксимочевиной (HU). Таким образом, ZL может быть полезен при ВСС, уменьшая воспаление, смягчая AHR и повышая уровень HbF.

Мы предполагаем, что ингибирование активности 5LO с помощью ZL будет безопасным и осуществимым; значительно снизит лейкотриены и биомаркеры воспаления, снизит AHR; и будет индуцировать HbF у пациентов с ВСС.

Мы проверим эту гипотезу в фазе I исследования ЗЛ при ВСС. Во-первых, мы установим безопасную дозу ЗЛ и его фармакокинетику у пациентов с ВСС. Второстепенными целями будут определение его фармакодинамических эффектов на биологические конечные точки и соблюдение режима введения ZL два раза в день.