Prova di Zileuton CR in bambini e adulti con anemia falciforme (Zileuton)

L'infiammazione è ora riconosciuta come centrale nella fisiopatologia dell'anemia falciforme (SCD) e si manifesta come leucocitosi, livelli elevati di citochine infiammatorie e attivazione di monociti, leucociti polimorfonucleati (PMN) e cellule endoteliali. È presente allo stato stazionario ed è fortemente associato a eventi acuti, torace acuto e mortalità precoce. L'infiammazione contribuisce alla disfunzione delle cellule endoteliali, potenzia la vaso-occlusione e può anche dare origine all'iper-reattività delle vie aeree (AHR) che spesso accompagna la MCI. In questa popolazione di pazienti si osserva uno spettro di malattie polmonari, da AHR e malattia polmonare ostruttiva nei bambini, a malattia polmonare restrittiva e rimodellamento vascolare polmonare negli adulti.

Le prove del nostro laboratorio suggeriscono che una specifica citochina angiogenica, Placenta Growth Factor, prodotta dalle cellule del midollo eritroide iperplastico ed elevata nella SCD, contribuisce all'attivazione dei monociti e delle cellule endoteliali inducendo un enzima sintetico chiave dei leucotrieni (LT), la 5-lipossigenasi ( 5LO). 5LO aumenta la produzione di LT. LT sono tra i più potenti mediatori infiammatori conosciuti. LT-B4 è un chemiotattico molto potente e attivatore di PMN e migliora l'attivazione delle cellule endoteliali, e il cisteinil LT produce costrizione della muscolatura liscia delle vie aeree e infiammazione nei polmoni. Nei pazienti con SCD si osservano livelli elevati di LT-B4 e cisteinil LT e un'elevata incidenza di AHR. Zileuton (ZL) è un inibitore specifico del 5LO che riduce la produzione di LT ed è approvato dalla FDA per il trattamento dell'asma per individui di età pari o superiore a 12 anni. Nel contesto della SCD, ZL ha ridotto l'adesione di PMN e falce RBC al sistema vascolare polmonare del ratto. I dati in vitro mostrano che ZL ha anche aumentato la produzione di emoglobina fetale (HbF) dalle cellule eritroidi in vitro e potrebbe avere effetti additivi/sinergici con l'idrossiurea (HU). Pertanto, ZL può essere utile nella SCD riducendo l'infiammazione, attenuando l'AHR e aumentando l'HbF.

Ipotizziamo che l'inibizione dell'attività 5LO con ZL sarà sicura, fattibile; ridurrà significativamente i leucotrieni e i biomarcatori dell'infiammazione, ridurrà l'AHR; e indurrà HbF in pazienti con SCD.

Verificheremo questa ipotesi in uno studio di Fase I sulla ZL nella SCD. Innanzitutto, stabiliremo una dose sicura di ZL e la sua farmacocinetica nei pazienti con SCD. Gli obiettivi secondari saranno determinare i suoi effetti farmacodinamici sugli endpoint biologici e la conformità alla somministrazione di ZL due volte al giorno.