Proef van Zileuton CR bij kinderen en volwassenen met sikkelcelziekte (Zileuton)

Ontsteking wordt nu erkend als centraal in de pathofysiologie van sikkelcelziekte (SCD), en manifesteert zich als leukocytose, verhoogde niveaus van inflammatoire cytokines en activering van monocyten, polymorfonucleaire leukocyten (PMN) en endotheelcellen. Het is in steady state aanwezig en wordt sterk geassocieerd met acute gebeurtenissen, acute borstkas en vroege mortaliteit. Ontsteking draagt ​​bij aan endotheelceldisfunctie, versterkt vaso-occlusie en kan ook aanleiding geven tot de hyperreactiviteit van de luchtwegen (AHR) die vaak gepaard gaat met SCD. Bij deze patiëntenpopulatie wordt een spectrum van longziekte gezien, van AHR en obstructieve longziekte bij kinderen tot restrictieve longziekte en pulmonale vasculaire remodellering bij volwassenen.

Bewijs uit ons laboratorium suggereert dat een specifieke angiogene cytokine, Placenta Growth Factor die wordt geproduceerd door hyperplastische erytroïde mergcellen en verhoogd is in SCD, bijdraagt ​​aan de activering van monocyten en endotheelcellen door het induceren van een belangrijk leukotrieen (LT) synthetisch enzym, 5-Lipoxygenase ( 5LO). 5LO verhoogt de productie van LT. LT behoren tot de krachtigste bekende ontstekingsmediatoren. LT-B4 is een zeer krachtige chemoattractant en activator van PMN en verbetert de activering van endotheelcellen, en cysteïnyl LT produceert vernauwing van de gladde spieren van de luchtwegen en ontsteking in de longen. Verhoogde LT-B4 en cysteïnyl LT, en een hoge incidentie van AHR worden waargenomen bij patiënten met SCZ. Zileuton (ZL) is een specifieke remmer van 5LO die de LT-productie verlaagt en is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van astma bij personen van 12 jaar of ouder. In de context van SCD verminderde ZL de adhesie van PMN en sikkel-RBC aan longvasculatuur van ratten. In-vitrogegevens tonen aan dat ZL ook de productie van foetaal hemoglobine (HbF) uit erytroïde cellen in vitro verhoogde en additieve/synergetische effecten zou kunnen hebben met hydroxyurea (HU). ZL kan dus gunstig zijn bij SCD door ontsteking te verminderen, AHR te verminderen en HbF te verhogen.

We veronderstellen dat remming van 5LO-activiteit met ZL veilig en haalbaar zal zijn; zal leukotriënen en biomarkers van ontsteking aanzienlijk verminderen, zal AHR verminderen; en zal HbF induceren bij patiënten met SCD.

We zullen deze hypothese testen in een Fase I studie van ZL in SCD. Eerst zullen we een veilige dosis ZL en de farmacokinetiek ervan vaststellen bij patiënten met plotselinge hartdood. De secundaire doelstellingen zijn het bepalen van de farmacodynamische effecten op biologische eindpunten en naleving van tweemaal daagse ZL-toediening.