Pokus se Zileutonem CR u dětí a dospělých se srpkovitou anémií (Zileuton)

Zánět je nyní uznáván jako ústřední pro patofyziologii srpkovité anémie (SCD) a projevuje se jako leukocytóza, zvýšené hladiny zánětlivých cytokinů a aktivace monocytů, polymorfonukleárních leukocytů (PMN) a endoteliálních buněk. Je přítomen v ustáleném stavu a je silně spojen s akutními příhodami, akutním hrudníkem a časnou mortalitou. Zánět přispívá k dysfunkci endoteliálních buněk, potencuje vazookluzi a může také vést k hyperreaktivitě dýchacích cest (AHR), která často doprovází SCD. U této populace pacientů je pozorováno spektrum plicních onemocnění, od AHR a obstrukční plicní nemoci u dětí až po restriktivní plicní onemocnění a plicní vaskulární remodelaci u dospělých.

Důkazy z naší laboratoře naznačují, že specifický angiogenní cytokin, Placenta Growth Factor, který je produkován hyperplastickými buňkami erytroidní dřeně a je zvýšený u SCD, přispívá k aktivaci monocytů a endoteliálních buněk indukcí klíčového enzymu syntetického leukotrienu (LT), 5-lipoxygenázy ( 5LO). 5LO zvyšuje produkci LT. LT patří mezi nejúčinnější známé zánětlivé mediátory. LT-B4 je velmi účinný chemoatraktant a aktivátor PMN a zvyšuje aktivaci endoteliálních buněk a cysteinyl LT vyvolává konstrikci hladkého svalstva dýchacích cest a zánět v plicích. U pacientů s SCD je pozorován zvýšený LT-B4 a cysteinyl LT a vysoký výskyt AHR. Zileuton (ZL) je specifický inhibitor 5LO, který snižuje produkci LT, a je schválen FDA pro léčbu astmatu u jedinců ve věku 12 let nebo starších. V kontextu SCD ZL snížila adhezi PMN a srpkovitých červených krvinek k plicní vaskulatuře potkana. Údaje in vitro ukazují, že ZL také zvýšila produkci fetálního hemoglobinu (HbF) z erytroidních buněk in vitro a mohla by mít aditivní/synergické účinky s hydroxymočovinou (HU). ZL tedy může být prospěšný u SCD snížením zánětu, zmírněním AHR a zvýšením HbF.

Předpokládáme, že inhibice aktivity 5LO pomocí ZL bude bezpečná, proveditelná; významně sníží leukotrieny a biomarkery zánětu, sníží AHR; a bude indukovat HbF u pacientů s SCD.

Tuto hypotézu ověříme ve fázi I studie ZL u SCD. Nejprve stanovíme bezpečnou dávku ZL a její farmakokinetiku u pacientů s SCD. Sekundárními cíli bude stanovení jeho farmakodynamických účinků na biologické cílové parametry a compliance při podávání ZL dvakrát denně.