Studie mit Zileuton CR bei Kindern und Erwachsenen mit Sichelzellanämie (Zileuton)

Entzündungen gelten heute als zentral für die Pathophysiologie der Sichelzellanämie (SCD) und manifestieren sich als Leukozytose, erhöhte Konzentrationen an entzündlichen Zytokinen und Aktivierung von Monozyten, polymorphkernigen Leukozyten (PMN) und Endothelzellen. Sie liegt im Steady State vor und ist stark mit akuten Ereignissen, akutem Thorax und früher Sterblichkeit assoziiert. Entzündungen tragen zur Dysfunktion der Endothelzellen bei, potenzieren Vasookklusion und können auch zu einer Hyperreaktivität der Atemwege (AHR) führen, die häufig mit SCD einhergeht. Bei dieser Patientenpopulation wird ein Spektrum von Lungenerkrankungen beobachtet, von AHR und obstruktiver Lungenerkrankung bei Kindern bis hin zu restriktiver Lungenerkrankung und pulmonalem Gefäßumbau bei Erwachsenen.

Beweise aus unserem Labor deuten darauf hin, dass ein spezifisches angiogenes Zytokin, Plazenta-Wachstumsfaktor, das von hyperplastischen Erythroid-Markzellen produziert wird und bei SCD erhöht ist, zur Aktivierung von Monozyten und Endothelzellen beiträgt, indem es ein synthetisches Leukotrien (LT)-Schlüsselenzym, 5-Lipoxygenase ( 5LO). 5LO erhöht die Produktion von LT. LT gehören zu den stärksten bekannten Entzündungsmediatoren. LT-B4 ist ein sehr starker chemischer Lockstoff und Aktivator von PMN und verstärkt die Aktivierung von Endothelzellen, und Cysteinyl-LT erzeugt eine Verengung der glatten Atemwegsmuskulatur und eine Entzündung in der Lunge. Erhöhte LT-B4- und Cysteinyl-LT sowie eine hohe Inzidenz von AHR werden bei Patienten mit SCD beobachtet. Zileuton (ZL) ist ein spezifischer Inhibitor von 5LO, der die LT-Produktion verringert, und ist von der FDA für die Behandlung von Asthma bei Personen ab 12 Jahren zugelassen. Im Zusammenhang mit SCD verringerte ZL die Adhäsion von PMN und Sichel-RBC an das Lungengefäßsystem der Ratte. In-vitro-Daten zeigen, dass ZL auch die Produktion von fötalem Hämoglobin (HbF) aus erythroiden Zellen in vitro erhöht und additive/synergistische Wirkungen mit Hydroxyharnstoff (HU) haben könnte. Daher kann ZL bei SCD von Vorteil sein, indem es Entzündungen reduziert, AHR lindert und HbF erhöht.

Wir nehmen an, dass die Hemmung der 5LO-Aktivität mit ZL sicher und durchführbar ist; wird Leukotriene und Biomarker von Entzündungen signifikant reduzieren, wird AHR verringern; und induziert HbF bei Patienten mit SCD.

Wir werden diese Hypothese in einer Phase-I-Studie von ZL bei SCD testen. Zunächst werden wir eine sichere Dosis von ZL und seine Pharmakokinetik bei Patienten mit SCD festlegen. Die sekundären Ziele werden sein, seine pharmakodynamischen Wirkungen auf biologische Endpunkte und die Einhaltung einer zweimal täglichen ZL-Verabreichung zu bestimmen.