Zileuton CR:n kokeilu lapsilla ja aikuisilla, joilla on sirppisolutauti (Zileuton)

Tulehdus tunnustetaan nyt keskeiseksi sirppisolusairauden (SCD) patofysiologiaan, ja se ilmenee leukosytoosina, tulehduksellisten sytokiinien kohonneina tasoina ja monosyyttien, polymorfonukleaaristen leukosyyttien (PMN) ja endoteelisolujen aktivaationa. Sitä esiintyy vakaassa tilassa ja se liittyy vahvasti akuutteihin tapahtumiin, akuuttiin rintakehään ja varhaiseen kuolleisuuteen. Tulehdus edistää endoteelisolujen toimintahäiriöitä, voimistaa vaso-okkluusiota ja voi myös aiheuttaa hengitysteiden hyperreaktiivisuutta (AHR), joka usein liittyy SCD:hen. Tässä potilaspopulaatiossa nähdään erilaisia ​​keuhkosairauksia, AHR:stä ja obstruktiivisesta keuhkosairaudesta lapsilla, rajoittavaan keuhkosairauteen ja keuhkoverisuonten uusiutumiseen aikuisilla.

Laboratoriomme osoittamat todisteet viittaavat siihen, että spesifinen angiogeeninen sytokiini, istukan kasvutekijä, jota hyperplastiset erytroidiytimen solut tuottavat ja jonka SCD on kohonnut, edistää monosyyttien ja endoteelisolujen aktivaatiota indusoimalla avainleukotrieenia (LT) synteettistä entsyymiä, 5-lipoksigenaasia ( 5LO). 5LO lisää LT:n tuotantoa. LT ovat yksi tehokkaimmista tunnetuista tulehdusvälittäjistä. LT-B4 on erittäin voimakas kemoattraktantti ja PMN:n aktivaattori ja tehostaa endoteelisolujen aktivaatiota, ja kysteinyyli LT tuottaa hengitysteiden sileän lihaksen supistumista ja tulehdusta keuhkoissa. SCD-potilailla havaitaan kohonneita LT-B4- ja kysteinyyli-LT-arvoja sekä korkea AHR:n ilmaantuvuus. Zileuton (ZL) on spesifinen 5LO:n estäjä, joka vähentää LT-tuotantoa, ja se on FDA:n hyväksymä astman hoitoon 12-vuotiaille tai sitä vanhemmille henkilöille. SCD:n yhteydessä ZL vähensi PMN:n ja sirppipunasolujen adheesiota rotan keuhkoverisuonistoon. In vitro -tiedot osoittavat, että ZL lisäsi myös sikiön hemoglobiinin (HbF) tuotantoa erytroidisoluista in vitro, ja sillä voi olla additiivisia/synergistisiä vaikutuksia hydroksiurean (HU) kanssa. Siten ZL voi olla hyödyllinen SCD:ssä vähentämällä tulehdusta, lieventämällä AHR:ää ja lisäämällä HbF:ää.

Oletamme, että 5LO-aktiivisuuden estäminen ZL:llä on turvallista ja mahdollista; vähentää merkittävästi leukotrieenejä ja tulehduksen biomarkkereita, vähentää AHR:ää; ja indusoi HbF:ää potilailla, joilla on SCD.

Testaamme tätä hypoteesia SCD:n ZL:n vaiheen I tutkimuksessa. Ensin määritämme ZL:n turvallisen annoksen ja sen farmakokinetiikan SCD-potilailla. Toissijaisina tavoitteina on määrittää sen farmakodynaamiset vaikutukset biologisiin päätepisteisiin ja noudattaminen kahdesti päivässä tapahtuvaa ZL-annosta.