Försök med Zileuton CR hos barn och vuxna med sicklecellssjukdom (Zileuton)

Inflammation erkänns nu som central för patofysiologin för sicklecellssjukdom (SCD), och visar sig som leukocytos, förhöjda nivåer av inflammatoriska cytokiner och aktivering av monocyter, polymorfonukleära leukocyter (PMN) och endotelceller. Det är närvarande vid steady state och är starkt förknippat med akuta händelser, akut bröstkorg och tidig dödlighet. Inflammation bidrar till endotelcelldysfunktion, potentierar vasoocklusion och kan också ge upphov till luftvägshyperreaktivitet (AHR) som ofta åtföljer SCD. Ett spektrum av lungsjukdomar ses i denna patientpopulation, från AHR och obstruktiv lungsjukdom hos barn, till restriktiv lungsjukdom och pulmonell vaskulär ombyggnad hos vuxna.

Bevis från vårt laboratorium tyder på att ett specifikt angiogent cytokin, Placenta Growth Factor som produceras av hyperplastiska erytroida märgceller och förhöjt i SCD, bidrar till aktivering av monocyter och endotelceller genom att inducera ett syntetiskt nyckel leukotrien (LT) enzym, 5-Lipoxygenas ( 5LO). 5LO ökar produktionen av LT. LT är bland de mest potenta inflammatoriska mediatorerna som är kända. LT-B4 är en mycket potent kemoattraherande och aktivator av PMN och förstärker endotelcellsaktivering, och cysteinyl LT producerar sammandragning av glatt muskulatur i luftvägarna och inflammation i lungorna. Förhöjda LT-B4 och cysteinyl-LT och en hög förekomst av AHR observeras hos patienter med SCD. Zileuton (ZL) är en specifik hämmare av 5LO som minskar LT-produktionen och är FDA-godkänd för behandling av astma för individer 12 år eller äldre. I samband med SCD minskade ZL vidhäftningen av PMN och skäran RBC till lungkärl hos råtta. In vitro-data visar att ZL också ökade produktionen av fosterhemoglobin (HbF) från erytroida celler in vitro, och kan ha additiva/synergistiska effekter med hydroxiurea (HU). Således kan ZL vara fördelaktigt vid SCD genom att minska inflammation, mildra AHR och öka HbF.

Vi antar att hämning av 5LO-aktivitet med ZL kommer att vara säker, genomförbar; kommer att avsevärt minska leukotriener och biomarkörer för inflammation, kommer att minska AHR; och kommer att inducera HbF hos patienter med SCD.

Vi kommer att testa denna hypotes i en fas I-studie av ZL vid SCD. Först kommer vi att fastställa en säker dos av ZL och dess farmakokinetik hos patienter med SCD. De sekundära målen kommer att vara att fastställa dess farmakodynamiska effekter på biologiska effektmått och överensstämmelse med ZL-administration två gånger dagligen.