Essai de Zileuton CR chez les enfants et les adultes atteints de drépanocytose (Zileuton)

L'inflammation est maintenant reconnue comme étant au cœur de la physiopathologie de la drépanocytose (SCD) et se manifeste par une leucocytose, des niveaux élevés de cytokines inflammatoires et l'activation des monocytes, des leucocytes polymorphonucléaires (PMN) et des cellules endothéliales. Il est présent à l'état d'équilibre et est fortement associé aux événements aigus, à la poitrine aiguë et à la mortalité précoce. L'inflammation contribue au dysfonctionnement des cellules endothéliales, potentialise la vaso-occlusion et peut également donner lieu à l'hyper-réactivité des voies respiratoires (AHR) qui accompagne souvent la SCD. Un spectre de maladies pulmonaires est observé dans cette population de patients, allant de la procréation assistée et des maladies pulmonaires obstructives chez les enfants, aux maladies pulmonaires restrictives et au remodelage vasculaire pulmonaire chez les adultes.

Les preuves de notre laboratoire suggèrent qu'une cytokine angiogénique spécifique, le facteur de croissance du placenta, qui est produite par les cellules hyperplasiques de la moelle érythroïde et élevée dans la SCD, contribue à l'activation des monocytes et des cellules endothéliales en induisant une enzyme synthétique clé des leucotriènes (LT), la 5-lipoxygénase ( 5LO). 5LO augmente la production de LT. Les LT font partie des médiateurs inflammatoires les plus puissants connus. LT-B4 est un chimioattractant très puissant et un activateur de PMN et améliore l'activation des cellules endothéliales, et la cystéinyl LT produit une constriction des muscles lisses des voies respiratoires et une inflammation dans les poumons. Des taux élevés de LT-B4 et de cystéinyl LT, ainsi qu'une incidence élevée de RHA sont observés chez les patients atteints de drépanocytose. Zileuton (ZL) est un inhibiteur spécifique de 5LO qui diminue la production de LT et est approuvé par la FDA pour le traitement de l'asthme chez les personnes de 12 ans ou plus. Dans le contexte de la SCD, ZL a réduit l'adhérence des PMN et des GR falciformes au système vasculaire pulmonaire du rat. Les données in vitro montrent que ZL a également augmenté la production d'hémoglobine fœtale (HbF) à partir de cellules érythroïdes in vitro et pourrait avoir des effets additifs/synergiques avec l'hydroxyurée (HU). Ainsi, ZL peut être bénéfique dans la SCD en réduisant l'inflammation, en atténuant l'AHR et en augmentant l'HbF.

Nous émettons l'hypothèse que l'inhibition de l'activité 5LO avec ZL sera sûre, faisable ; réduira considérablement les leucotriènes et les biomarqueurs de l'inflammation, diminuera l'AHR ; et induira l'HbF chez les patients atteints de SCD.

Nous testerons cette hypothèse dans une étude de phase I de ZL dans SCD. Tout d'abord, nous établirons une dose sûre de ZL et sa pharmacocinétique chez les patients atteints de SCD. Les objectifs secondaires seront de déterminer ses effets pharmacodynamiques sur les paramètres biologiques et l'observance de l'administration biquotidienne de ZL.