Ensaio de Zileuton CR em crianças e adultos com doença falciforme (Zileuton)

A inflamação é agora reconhecida como central para a fisiopatologia da doença falciforme (DF) e se manifesta como leucocitose, níveis elevados de citocinas inflamatórias e ativação de monócitos, leucócitos polimorfonucleares (PMN) e células endoteliais. Está presente no estado estacionário e está fortemente associada a eventos agudos, tórax agudo e mortalidade precoce. A inflamação contribui para a disfunção das células endoteliais, potencializa a vaso-oclusão e também pode dar origem à hiper-reatividade das vias aéreas (AHR) que frequentemente acompanha a MSC. Um espectro de doenças pulmonares é observado nessa população de pacientes, desde AHR e doença pulmonar obstrutiva em crianças até doença pulmonar restritiva e remodelamento vascular pulmonar em adultos.

Evidências de nosso laboratório sugerem que uma citocina angiogênica específica, o Fator de Crescimento da Placenta, que é produzido por células hiperplásicas da medula eritroide e elevada na SCD, contribui para a ativação de monócitos e células endoteliais pela indução de uma enzima sintética chave de leucotrieno (LT), a 5-lipoxigenase ( 5LO). 5LO aumenta a produção de LT. Os LT estão entre os mediadores inflamatórios mais potentes conhecidos. LT-B4 é um quimioatraente muito potente e ativador de PMN e aumenta a ativação de células endoteliais, e cisteinil LT produz constrição do músculo liso das vias aéreas e inflamação no pulmão. Observam-se níveis elevados de LT-B4 e cisteinil LT e uma alta incidência de AHR em pacientes com anemia falciforme. Zileuton (ZL) é um inibidor específico de 5LO que diminui a produção de LT e é aprovado pela FDA para o tratamento da asma em indivíduos com 12 anos de idade ou mais. No contexto da SCD, o ZL reduziu a adesão de PMN e hemácias falciformes à vasculatura pulmonar de ratos. Dados in vitro mostram que o ZL também aumentou a produção de hemoglobina fetal (HbF) a partir de células eritróides in vitro e pode ter efeitos aditivos/sinérgicos com a hidroxiureia (HU). Assim, o ZL pode ser benéfico na SCD reduzindo a inflamação, atenuando a AHR e aumentando a HbF.

Nossa hipótese é que a inibição da atividade 5LO com ZL será segura e viável; reduzirá significativamente os leucotrienos e os biomarcadores de inflamação, diminuirá a AHR; e induzirá HbF em ​​pacientes com SCD.

Testaremos essa hipótese em um estudo de Fase I de ZL em SCD. Primeiramente, estabeleceremos uma dose segura de ZL e sua farmacocinética em pacientes com DF. Os objetivos secundários serão determinar seus efeitos farmacodinâmicos nos parâmetros biológicos e na adesão à administração de ZL duas vezes ao dia.