Forsøg med Zileuton CR hos børn og voksne med seglcellesygdom (Zileuton)

Inflammation er nu anerkendt som central for patofysiologien af ​​seglcellesygdom (SCD), og er manifesteret som leukocytose, forhøjede niveauer af inflammatoriske cytokiner og aktivering af monocytter, polymorfonukleære leukocytter (PMN) og endotelceller. Det er til stede ved steady state og er stærkt forbundet med akutte hændelser, akut brystkasse og tidlig dødelighed. Inflammation bidrager til endotelcelledysfunktion, forstærker vaso-okklusion og kan også give anledning til luftvejshyperreaktivitet (AHR), der ofte ledsager SCD. Et spektrum af lungesygdomme ses i denne patientpopulation, fra AHR og obstruktiv lungesygdom hos børn, til restriktiv lungesygdom og pulmonal vaskulær ombygning hos voksne.

Beviser fra vores laboratorium tyder på, at et specifikt angiogent cytokin, Placenta Growth Factor, der produceres af hyperplastiske erythroide marvceller og forhøjet i SCD, bidrager til aktivering af monocytter og endotelceller ved at inducere et syntetisk nøgle leukotrien (LT) enzym, 5-Lipoxygenase ( 5LO). 5LO øger produktionen af ​​LT. LT er blandt de mest potente inflammatoriske mediatorer kendt. LT-B4 er en meget potent kemoattraktant og aktivator af PMN og øger endotelcelleaktivering, og cysteinyl LT producerer luftvejs glatte muskelkonstriktion og inflammation i lungerne. Forhøjet LT-B4 og cysteinyl LT og en høj forekomst af AHR observeres hos patienter med SCD. Zileuton (ZL) er en specifik hæmmer af 5LO, der nedsætter LT-produktionen og er FDA-godkendt til behandling af astma for personer på 12 år eller ældre. I forbindelse med SCD reducerede ZL adhæsion af PMN og segl-RBC til rotte-lungevaskulatur. In vitro data viser, at ZL også øgede føtal hæmoglobin (HbF) produktion fra erythroide celler in vitro og kunne have additive/synergistiske virkninger med hydroxyurinstof (HU). ZL kan således være gavnlig ved SCD ved at reducere inflammation, mildne AHR og øge HbF.

Vi antager, at inhibering af 5LO-aktivitet med ZL vil være sikker, gennemførlig; vil signifikant reducere leukotriener og biomarkører for inflammation, vil reducere AHR; og vil inducere HbF hos patienter med SCD.

Vi vil teste denne hypotese i et fase I-studie af ZL i SCD. Først vil vi etablere en sikker dosis af ZL og dets farmakokinetik hos patienter med SCD. De sekundære mål vil være at bestemme dets farmakodynamiske virkninger på biologiske endepunkter og overholdelse af ZL-administration to gange dagligt.