高齢者の急性骨髄性白血病患者におけるデシタビンの維持

AML 患者の発症時の年齢の中央値は 65 ～ 70 歳であり (Peterson 1977、Brincker 1985、Baudard 1994)、AML の発生率は加齢とともに増加します (Wingo 1995)。 このことを考えると、この疾患の 60 歳以上の成人患者にさらに注意を払う必要があります。 若い患者の治療戦略は十分に確立されていますが、高齢者の治療は特別に検討する必要があります (Foon 1981、Sebban 1998、Lowenberg 1998)。 また、高齢者集団における AML の治療の進歩は、若年集団の治療で達成された進歩にはほど遠いものです (Stone 2002, Kantarjian 2006)。 忍容性が低く、治療効果が疑問視されているため、高齢の成人 AML 患者は、効果的な治療オプションや最善の支持療法を受けられないことがよくあります。 メディケアの記録によると、65 歳以上の 2,657 人の AML 患者のコホートのうち、化学療法を受けたのは 30% のみでした (65 ～ 74 歳の患者で 44%、75 ～ 84 歳の患者で 24%、85 歳以上の患者で 6%)。 . 死亡率は、診断後 1 年で 86%、2 年で 94% でした。 このコホートの全生存期間はわずか 2 か月でした (Menzin 2002)。 この研究では、強化導入化学療法と緩和療法を区別できませんでした。

AML の若年患者の転帰はわずかに改善されているにもかかわらず、55 歳以上の成人 (AML 患者の大多数) の成績は依然として悪い (Tallman 2005)。

60 歳以上の患者の反応率は 40% から 55% の範囲であり、70 歳以上の患者の反応率は 24% から 33% の範囲でした (Buchner 2009、Estey 2007、Lowenberg 1998、Rowe 2004)。 患者と白血病に関連する要因は、AML の高齢患者の結果が悪いことを説明することができます (Harry 2007, Gupta 2005)。 また、細胞遺伝学的に有害な 60 歳以上の患者では、反応率は 26% から 34% の範囲です。先行する血液障害では、28% から 46% の範囲です。また、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) 2 では、約 26% です。 (Grimwade 2001、Rowe 2004、Appelbaum 2006)。

過去数十年間、急性骨髄性白血病 (AML) の標準的な導入化学療法は、シタラビンとアントラサイクリンの「7+3」レジメンで構成されていました。 標準的な地固め化学療法は、3 ～ 4 サイクルの高用量シタラビンで構成されています。 高齢の AML 患者を、標準的な寛解導入 (すなわち、アントラサイクリンを含む) 化学療法と、緩和療法または強度の低い化学療法のいずれかを受けるように無作為化した試験はほとんどありません。 「7+3」スケジュールでシタラビンとアントラサイクリンで治療された AML の高齢者の生存期間の中央値は 8 ～ 12 か月です (Estey 2007, Rowe 2004)。 寛解状態が 3 年以上続く患者は 10% 未満です。 (Lowenberg 1998、Godwin 2003、Roboz 2007)。

欧州がん研究治療機構 (EORTC) は 60 人の患者を対象に試験を実施し、集中化学療法 (ダウノルビシン 30 mg/m2/日を 3 日間静脈内 [IV]、ビンクリスチン 1 mg/m2/日を IV) 2 日目、シタラビン 100 mg/m2/日を 7 日間 IV、12 時間ごとに 50 mg/m2/日を 7 日間 IV ボーラス投与) または「様子を見て待つ」アプローチ (1 日目にヒドロキシ尿素 3 g PO による支持療法のみ)および 4 および LDAC (皮下シタラビン) 100 mg/m2 を 12 時間ごとに SC、2、3、5、および 6 日目に白血病関連の症状が発生した場合にのみ投与)。 すべての患者は 65 歳以上でしたが、臓器の機能と全身状態が保たれている必要がありました。 寛解導入化学療法を受けた患者は、完全寛解 (CR) 率が高く (58% 対 0%)、早期死亡率が低く (3/31 対 18/29 患者)、生存中央値が長かった (21 週間対 11 週間)。週間）、2.5 年生存の可能性が高い（17% 対 0%）。 入院期間の中央値は、2 つのグループ間で統計的に差がありませんでした。

Tilly et al (Tilly 1990) が 65 歳以上の患者を対象に実施した研究では、87 人の患者が無作為に割り付けられ、LDAC 10 mg/m2 SC を 12 時間ごとに 21 日間投与するか、ルビダゾン (ダウノルビシン由来の薬剤) による標準的な化学療法を導入しました。 ) 100 mg/m2 IV を 4 日間、シタラビン 200 mg/m2 IV を 7 日間。 併用化学療法群の早期死亡率は、低用量群の 10% と比較して 31% でした。 ルビダゾン/シタラビン群の CR 率は高かったが (52% 対 32%)、この群に有利な生存率の改善傾向 (12.8 か月対 8.8 か月) のみが報告された。

1994 年の CALGB (Mayer 1994) に基づくと、高用量シタラビン (HiDAC-3 g/m2 ARA-C を 1 日 2 回、1、3、5 日目に 1 日 2 回) の反復サイクルは、AML 患者の効果的な地固めレジメンです (Mayer 1994)。 60 歳未満の患者では、このプロトコルは継続的な CR の割合が高かった。 しかし、60 歳以上の患者では、このレジメンを使用した場合、神経毒性の割合が高いことが報告されています (Mayer 1994)。 フォローアップ研究では、中間用量シタラビン (IDAC) (1 g/m2 ARA-C を 1 日 2 回、1、3、5 日目) を使用してこのプロトコルを修正し、高齢患者 (60 歳以上) のグループにレジメンを適用しました。デノボAML。 このプロトコル (IDAC) は、高齢患者にとって効果的で忍容性の高い地固めレジメンであることがわかっています (Sperr 2004)。 この研究に基づくと、全生存期間の中央値、無病生存期間、および継続的な CR は、それぞれ 10.6、15.5、および 15.9 か月でした (Sperr 2004)。

したがって、これらの研究で得られたデータから、何らかの形での化学療法は、最良の支持療法単独または疾患の進行が確認された後に開始される化学療法による最良の支持療法よりも優れています。 しかし、適切な単一の治療アプローチはなく、高齢の AML 患者の標準治療と見なすことができます。 したがって、改善された治療戦略とより適切な化学療法レジメンが必要です (Harry 2007)。 さらに、寛解導入療法と地固め療法を考慮して、現在利用可能な薬剤で化学療法を行う最善の方法は明らかではありません。

多剤耐性 (MDR) 中和剤、免疫調節療法、シグナル伝達ターゲティングなど、いくつかの異なるカテゴリーの新しい治療法が開発中です。 表 1 に、開発中および開発中のターゲットとエージェントの例を示します。 高齢者 AML の治療に標準が存在しないことを考えると、AML の治療にこれらの新しい薬剤を使用することは正当化されます。

表1：急性骨髄性白血病の新薬の目標（Medscape.com） ターゲット エージェント CD33 ゲムツズマブ オゾガマイシン CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp シクロスポリン、PSC-833 血管新生および/または VEGF サリドマイド、SU-5416、ベバシズマブ抗体 高メチル化クロマチン デシタビン ヒストン脱アセチル化酵素 フェニル酪酸トリコスタチン A、トラポキシン Bcl-2 Bcl-2 アンチセンス S位相チェックポイント UCN-01 20S プロテアソーム PS-341 チロシンキナーゼ (c-kit 受容体) STI-571 Flt-3 キナーゼ CEP-701 ファルネシルトランスフェラーゼ BMS-214662、R115777

高齢者のかなりの割合が導入化学療法で完全寛解に達しますが、これらの患者のほとんどすべては、追加の細胞毒性療法を行わない限り、中央値で 4 ～ 8 か月以内に再発します (Cassileth 1999)。 寛解後療法を行ったとしても、再発はよくあることです。 さらに、高齢者の寛解後療法は、治療に関連する毒性の割合が高いため複雑です。

寛解後療法の問題に対処するために、Nordic MDS グループは第 II 相多施設研究を実施し、アザシチジンによる長期維持を研究しました。 彼らは、MDS に起因する高リスク MDS および AML の患者を研究しました。 グループの平均年齢は68歳でした。 寛解導入後に CR を達成した患者は、再発まで 28 日間のうち 5 日間、低用量のアザシチジンを投与されました。 彼らは、CR 期間の中央値が 13.5 か月であることに注目し、非常に軽度の副作用に注目しました (Grovdal 2008)。

別の第 II 相試験では、デシタビンは、集中化学療法の候補ではなかった (または化学療法を拒否した) 60 歳以上の未治療の AML 患者に使用されました。 PSはECOGでした

あるレトロスペクティブ研究では、7+3 導入化学療法後の最初の CR である 141 人の高齢 AML 患者が研究されました。 60～70歳の患者では、地固め±維持療法により転帰（DFSおよびOS）が改善されました。 70 歳以上で WBC が 30 x109/l 未満の患者では、地固めを行わない維持療法により転帰が改善されました。 70 歳以上で WBC が 30 x 109/l 未満の患者では、地固め療法により転帰が悪化した。 70 歳以上で WBC が 30 x 109/l を超える患者では、地固め療法および/または維持療法のいずれも転帰を改善しませんでした (Corre 2005)。

この研究の目的は、標準的な化学療法で寛解を得た後、高齢の AML 患者にデシタビンによる維持療法 (数か月にわたる長期治療) を使用することが可能かどうかを判断することです。 この研究はまた、このアプローチが標準的な化学療法後の寛解期間を延長するかどうかについての予備的な結果を得ることも目的としています。 研究グループには、積極的な治療に耐えることができる高齢者（60歳以上）の急性骨髄性白血病（AML）患者が含まれます。