Traitement d'entretien de la décitabine chez les patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë

L'âge médian des patients atteints de LAM au moment de la présentation se situe entre 65 et 70 ans (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) et l'incidence de la LAM augmente avec l'âge (Wingo 1995). Compte tenu de cela, une attention accrue devrait être accordée aux patients adultes de 60 ans ou plus atteints de cette maladie. Les stratégies de traitement chez les patients plus jeunes sont bien établies, mais la thérapie chez les personnes âgées mérite une réflexion particulière (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). De plus, les progrès dans le traitement de la LAM chez la population âgée ne sont pas à la hauteur des progrès réalisés dans le traitement de la population plus jeune (Stone 2002, Kantarjian 2006). La faible tolérance et les avantages douteux du traitement ont laissé les patients âgés atteints de LAM souvent sans options de traitement efficaces ou avec les meilleurs soins de soutien. Selon les dossiers de Medicare, seuls 30 % d'une cohorte de 2 657 patients atteints de LAM âgés de plus de 65 ans ont reçu un traitement de chimiothérapie (44 % chez les patients de 65 à 74 ans, 24 % chez les patients de 75 à 84 ans et 6 % chez les patients de 85 ans et plus) . La mortalité était de 86 % à 1 an et de 94 % à 2 ans après le diagnostic. La survie globale dans cette cohorte n'était que de 2 mois (Menzin 2002). L'étude n'a pas pu faire la distinction entre la chimiothérapie d'induction intensive et la thérapie palliative.

Malgré de modestes améliorations dans les résultats pour les patients plus jeunes atteints de LAM, les adultes de plus de 55 ans (la majorité des patients atteints de LAM) continuent d'avoir de mauvais résultats (Tallman 2005).

Chez les patients de plus de 60 ans, les taux de réponse ont varié de 40 % à 55 % et chez les patients de plus de 70 ans, de 24 % à 33 % (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Des facteurs liés au patient et à la leucémie pourraient expliquer les mauvais résultats des patients âgés atteints de LAM (Harry 2007, Gupta 2005). Chez les patients de plus de 60 ans également, présentant une cytogénétique défavorable, les taux de réponse varient de 26 % à 34 % ; avec un antécédent de trouble hématologique, ils varient entre 28 % et 46 % ; et avec l'indice de performance (PS) 2 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), il est d'environ 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Au cours des dernières décennies, la chimiothérapie d'induction standard pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) a consisté en un régime "7 + 3" de cytarabine plus une anthracycline. La chimiothérapie de consolidation standard consistait en une dose élevée de cytarabine pendant 3 à 4 cycles. Peu d'essais ont randomisé des patients âgés atteints de LAM pour recevoir une chimiothérapie d'induction de la rémission standard (c'est-à-dire contenant de l'anthracycline) par rapport à une thérapie palliative ou à une chimiothérapie moins intensive. La survie médiane des personnes âgées atteintes de LAM traitées par la cytarabine plus une anthracycline selon le schéma « 7+3 » est de 8 à 12 mois (Estey 2007, Rowe 2004). Moins de 10% des patients restent en rémission pendant plus de 3 ans. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

L'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) a mené un essai sur 60 patients et les a randomisés pour recevoir une chimiothérapie intensive (daunorubicine 30 mg/m2/jour par voie intraveineuse [IV] pendant 3 jours, vincristine 1 mg/m2/jour IV le Jour 2, cytarabine 100 mg/m2/j IV pendant 7 jours avec bolus IV de 50 mg/m2/j toutes les 12 heures pendant 7 jours) ou approche "regarder et attendre" (soins de support seuls avec hydroxyurée 3 g PO à J1 et 4 et LDAC (cytarabine sous-cutanée) 100 mg/m2 toutes les 12 heures SC les jours 2, 3, 5 et 6 administrés uniquement lorsque des symptômes liés à la leucémie sont apparus). Tous les patients étaient âgés de plus de 65 ans, mais devaient avoir une fonction organique et un état de performance préservés. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie d'induction avaient un taux de rémission complète (RC) plus élevé (58 % contre 0 %), une incidence plus faible de mortalité précoce (3/31 contre 18/29 patients), une survie médiane plus longue (21 semaines contre 11 semaines) et une plus grande chance de survie à 2,5 ans (17 % contre 0 %). La durée médiane d'hospitalisation ne différait pas statistiquement entre les deux groupes.

Dans l'étude réalisée par Tilly et al (Tilly 1990) chez des patients > 65 ans, 87 patients ont été randomisés pour recevoir soit LDAC 10 mg/m2 SC toutes les 12 heures pendant 21 jours, soit une chimiothérapie d'induction standard avec de la rubidazone (un agent dérivé de la daunorubicine ) 100 mg/m2 IV pendant 4 jours plus cytarabine 200 mg/m2 IV pendant 7 jours. Le bras de chimiothérapie combinée était associé à un taux de mortalité précoce de 31 % contre 10 % dans le bras à dose plus faible. Il y avait un taux de RC plus élevé dans le bras rubidazone/cytarabine (52 % contre 32 %), mais seule une tendance à l'amélioration de la survie en faveur de ce bras (12,8 mois contre 8,8 mois) a été rapportée.

Des cycles répétitifs de cytarabine à forte dose (HiDAC- 3 g/m2 ARA-C deux fois par jour les jours 1, 3, 5) constituent un régime de consolidation efficace pour les patients atteints de LAM basé sur le CALGB en 1994 (Mayer 1994). Chez les patients de moins de 60 ans, ce protocole a produit un taux élevé de RC continue. Cependant, chez les patients âgés de plus de 60 ans, un taux élevé de neurotoxicité a été signalé lors de l'utilisation de ce régime (Mayer 1994). Une étude de suivi a modifié ce protocole en utilisant la dose intermédiaire de cytarabine (IDAC) (1 g/m2 d'ARA-C deux fois par jour les jours 1, 3, 5) et a appliqué le régime à un groupe de patients âgés (≥ 60 ans) avec LAM de novo. Ce protocole (IDAC) s'est avéré être un régime de consolidation efficace et bien toléré pour les patients âgés (Sperr 2004). Sur la base de cette étude, la survie globale médiane, la survie sans maladie et la RC continue étaient respectivement de 10,6, 15,5 et 15,9 mois (Sperr 2004).

Ainsi, d'après les données obtenues dans ces études, la chimiothérapie sous une forme ou une autre est supérieure aux meilleurs soins de support seuls ou aux meilleurs soins de support avec chimiothérapie initiée après preuve de la progression de la maladie. Cependant, aucune approche thérapeutique unique ne semble adéquate et ne peut être considérée comme la norme de soins pour les patients âgés atteints de LAM. Ainsi, des stratégies de traitement améliorées et des régimes de chimiothérapie plus appropriés sont nécessaires (Harry 2007). De plus, la meilleure façon d'administrer la chimiothérapie avec les médicaments actuellement disponibles, en tenant compte des traitements d'induction et de consolidation, n'est pas claire.

Plusieurs catégories différentes de nouvelles thérapies sont en cours de développement, notamment les agents d'inversion de la résistance multidrogue (MDR), les thérapies immunomodulatrices et le ciblage de la transduction du signal. Le tableau 1 montre des exemples de cibles et d'agents développés et en cours de développement. Compte tenu de l'absence de normes dans le traitement de la LAM chez les personnes âgées, l'utilisation de ces nouveaux agents dans le traitement de la LAM est justifiée.

Tableau 1 : Cibles des nouveaux agents pour la leucémie myéloïde aiguë (Medscape.com) Cibles Agents CD33 Gemtuzumab ozogamicine CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Cyclosporine, PSC-833 Angiogenèse et/ou VEGF Thalidomide, SU-5416, anticorps bevacizumab Chromatine hyperméthylée Décitabine Histone désacétylase Phénylbutyrate trichostatine A, trapoxine Bcl-2 Bcl-2 antisens S -point de contrôle de la phase UCN-01 Protéasome 20S PS-341 Tyrosine kinase (récepteur c-kit) STI-571 Flt-3 kinase CEP-701 Farnésyl transférase BMS-214662, R115777

Un pourcentage important d'adultes âgés atteint une rémission complète avec une chimiothérapie d'induction, mais presque tous ces patients rechuteront dans un délai médian de quatre à huit mois, à moins qu'ils ne reçoivent un traitement cytotoxique supplémentaire (Cassith 1999). Même avec un traitement post-rémission, les rechutes sont fréquentes. De plus, le traitement post-rémission chez les personnes âgées est compliqué par des taux élevés de toxicité liée au traitement.

Pour résoudre le problème de la thérapie post-rémission, le groupe Nordic MDS a réalisé une étude multicentrique de phase II, qui a étudié la maintenance à long terme avec l'azacitidine. Ils ont étudié des patients atteints de SMD et de LAM à haut risque résultant de SMD. L'âge moyen du groupe était de 68 ans. Les patients qui ont obtenu une RC après l'induction ont reçu une faible dose d'azacitidine tous les 5 jours sur 28 jusqu'à la rechute. Ils ont noté une durée médiane de RC de 13,5 mois et des effets secondaires très légers (Grovdal 2008).

Dans un autre essai de phase II, la décitabine a été utilisée chez des patients LAM non traités âgés de plus de 60 ans qui n'étaient pas candidats à une chimiothérapie intensive (ou qui l'ont refusée). PS était ECOG

Une étude rétrospective a porté sur 141 patients âgés atteints de LAM en première RC après 7+3 chimiothérapie d'induction. Chez les patients âgés de 60 à 70 ans, la consolidation ± le traitement d'entretien a amélioré les résultats (DFS et OS). Chez les patients âgés de plus de 70 ans et avec des leucocytes < 30 x109/l, le traitement d'entretien sans consolidation a amélioré les résultats. Chez les patients âgés de plus de 70 ans et avec des leucocytes < 30 x 109/l, le traitement de consolidation a aggravé les résultats. Chez les patients âgés de plus de 70 ans et avec des leucocytes > 30 x 109/l, la consolidation et/ou le traitement d'entretien n'ont pas amélioré les résultats (Corre 2005).

Le but de cette étude est de déterminer s'il est faisable d'utiliser un traitement d'entretien (traitement prolongé sur plusieurs mois) par Décitabine chez des patients âgés atteints de LAM après qu'ils aient obtenu une rémission avec une chimiothérapie standard. L'étude vise également à obtenir des résultats préliminaires sur la question de savoir si cette approche prolonge la période de rémission après une chimiothérapie standard. Le groupe d'étude comprendra des patients âgés (≥ 60 ans) atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) pouvant tolérer un traitement agressif.