Desitabiinin ylläpito iäkkäillä akuutilla myelooisella leukemiapotilailla

AML-potilaiden mediaani-ikä ilmaantuessa on 65-70 vuotta (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994), ja AML:n ilmaantuvuus lisääntyy iän edetessä (Wingo 1995). Tämän vuoksi on kiinnitettävä enemmän huomiota tätä sairautta sairastaviin aikuispotilaisiin, jotka ovat vähintään 60-vuotiaita. Nuorempien potilaiden hoitostrategiat ovat vakiintuneita, mutta iäkkäiden potilaiden hoito ansaitsee erityistä huomiota (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Myöskään iäkkäiden AML:n hoidossa edistyminen ei ole lähelläkään nuoremman väestön hoidossa saavutettua edistystä (Stone 2002, Kantarjian 2006). Huono siedettävyys ja kyseenalainen hoidon hyöty ovat jättäneet AML-potilaat usein ilman tehokkaita hoitovaihtoehtoja tai parasta tukihoitoa. Medicaren tietojen mukaan vain 30 %:lle 2657 yli 65-vuotiaasta AML-potilaan kohortista annettiin kemoterapiahoitoa (44 %:lle 65–74-vuotiaista, 24 %:lle 75–84-vuotiaista ja 6 %:lle 85-vuotiaista ja sitä vanhemmista potilaista). . Kuolleisuus oli 86 % 1 vuoden kohdalla ja 94 % 2 vuoden kuluttua diagnoosista. Kokonaiseloonjäämisaika tässä kohortissa oli vain 2 kuukautta (Menzin 2002). Tutkimuksessa ei voitu tehdä eroa intensiivisen induktiokemoterapian ja palliatiivisen hoidon välillä.

Huolimatta vaatimattomista parannuksista nuorempien AML-potilaiden tuloksissa, yli 55-vuotiaat aikuiset (enemmistö AML-potilaista) voivat edelleen huonosti (Tallman 2005).

Yli 60-vuotiailla potilailla vasteaste on vaihdellut 40 %:sta 55 %:iin ja yli 70-vuotiailla potilailla 24 %:sta 33 %:iin (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Potilaaseen ja leukemiaan liittyvät tekijät voivat selittää AML-potilaiden huonon tuloksen (Harry 2007, Gupta 2005). Myös yli 60-vuotiailla potilailla, joilla on haitallinen sytogenetiikka, vasteprosentti on 26–34 %; jos hematologinen häiriö on edeltänyt, ne vaihtelevat 28 % ja 46 % välillä; ja Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suoritustasolla (PS) 2 se on noin 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Useiden viime vuosikymmenten ajan akuutin myelooisen leukemian (AML) standardi induktiokemoterapia on koostunut sytarabiinin ja antrasykliinin "7+3"-ohjelmasta. Tavanomainen konsolidoiva kemoterapia on koostunut suuriannoksesta sytarabiinista 3-4 syklin ajan. Muutamissa tutkimuksissa on satunnaistettu iäkkäät AML-potilaat saamaan normaalia remission induktiohoitoa (eli antrasykliiniä sisältävää) kemoterapiaa verrattuna joko lievittävään hoitoon tai vähemmän intensiiviseen kemoterapiaan. Sytarabiinilla ja antrasykliinillä 7+3-ohjelmalla hoidettujen iäkkäiden AML-potilaiden mediaanieloonjäämisaika on 8–12 kuukautta (Estey 2007, Rowe 2004). Alle 10 % potilaista pysyy remissiossa yli 3 vuotta. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestö (EORTC) suoritti tutkimuksen 60 potilaalla ja satunnaistti heidät intensiiviseen kemoterapiaan (daunorubisiini 30 mg/m2/vrk suonensisäisesti [IV] 3 päivän ajan, vinkristiini 1 mg/m2/vrk IV Päivä 2, sytarabiini 100 mg/m2/vrk IV 7 päivän ajan, 50 mg/m2/vrk IV bolus 12 tunnin välein 7 päivän ajan) tai "katso ja odota" -lähestymistapa (tukihoito yksinään hydroksiurealla 3 g PO päivinä 1 ja 4 ja LDAC (subkutaaninen sytarabiini) 100 mg/m2 12 tunnin välein SC päivinä 2, 3, 5 ja 6 annettuna vain leukemiaan liittyvien oireiden ilmetessä. Kaikki potilaat olivat yli 65-vuotiaita, mutta heidän elinten toimintansa ja suorituskykynsä oli säilynyt. Induktiokemoterapiaa saaneilla potilailla oli korkeampi täydellinen remissio (CR) (58 % vs. 0 %), pienempi varhaiskuolleisuuden ilmaantuvuus (3/31 vs. 18/29 potilasta), pidempi mediaanieloonjäämisaika (21 viikkoa vs. 11) viikkoa) ja suurempi mahdollisuus selviytyä 2,5 vuoden iässä (17 % vs. 0 %). Keskimääräinen sairaalahoidon kesto ei eronnut tilastollisesti näiden kahden ryhmän välillä.

Tillyn ym. (Tilly 1990) suorittamassa tutkimuksessa yli 65-vuotiailla potilailla 87 potilasta satunnaistettiin saamaan joko LDAC:ta 10 mg/m2 SC 12 tunnin välein 21 päivän ajan tai tavanomaista kemoterapian induktiota rubidatsonilla (daunorubisiinista johdettu aine). ) 100 mg/m2 IV 4 päivän ajan plus sytarabiini 200 mg/m2 IV 7 päivän ajan. Yhdistelmäkemoterapiaryhmään liittyi 31 %:n varhaiskuolleisuus verrattuna 10 %:iin pienemmän annoksen ryhmässä. CR-aste oli korkeampi rubidatsoni/sytarabiinihaarassa (52 % vs. 32 %), mutta vain trendi eloonjäämisen parantumiseen suosi tätä haaraa (12,8 kuukautta vs. 8,8 kuukautta).

Toistuvat sytarabiiniannokset (HiDAC-3 g/m2 ARA-C kahdesti päivässä päivinä 1, 3, 5) on tehokas hoito-ohjelma AML-potilaille, joka perustuu CALGB:hen vuonna 1994 (Mayer 1994). Alle 60-vuotiailla potilailla tämä protokolla tuotti suuren jatkuvan CR:n määrän. Kuitenkin yli 60-vuotiailla potilailla raportoitiin korkea neurotoksisuusaste tätä hoito-ohjelmaa käytettäessä (Mayer 1994). Seurantatutkimuksessa tätä protokollaa muutettiin käyttämällä keskiannoksen sytarabiinia (IDAC) (1 g/m2 ARA-C kahdesti päivässä päivinä 1, 3, 5) ja sovellettiin hoito-ohjelmaa iäkkäiden potilaiden ryhmään (≥60 vuotta), joilla oli uusi AML. Tämän protokollan (IDAC) todettiin olevan tehokas ja hyvin siedetty konsolidointihoito iäkkäille potilaille (Sperr 2004). Tämän tutkimuksen perusteella kokonaiseloonjäämisajan mediaani, taudista vapaa eloonjääminen ja jatkuva CR olivat 10,6, 15,5 ja 15,9 kuukautta (Sperr 2004).

Näissä tutkimuksissa saatujen tietojen perusteella kemoterapia on jossain muodossa parempi kuin paras tukihoito yksinään tai paras tukihoito kemoterapialla, joka aloitetaan taudin etenemisen todisteiden jälkeen. Mikään yksittäinen hoitomuoto ei kuitenkaan vaikuta riittävältä, ja sitä voidaan pitää iäkkäiden AML-potilaiden hoidon standardina. Siksi tarvitaan parempia hoitostrategioita ja sopivampia kemoterapia-ohjelmia (Harry 2007). Lisäksi ei ole selvää, kuinka kemoterapiaa voidaan parhaiten antaa tällä hetkellä saatavilla olevilla lääkkeillä, kun otetaan huomioon induktio- ja konsolidaatiohoidot.

Useita eri luokkia uusia hoitomuotoja kehitetään, mukaan lukien monilääkeresistenssin (MDR) kumoamisaineet, immunomodulatoriset hoidot ja signaalinsiirtokohdistus. Taulukossa 1 on esimerkkejä kehitetyistä ja kehitettävistä kohteista ja aineista. Koska iäkkäiden AML:n hoidossa ei ole standardeja, näiden uudempien aineiden käyttö AML:n hoidossa on perusteltua.

Taulukko 1: Tavoitteet uusille akuutin myelogeenisen leukemian lääkkeille (Medscape.com) Kohdeaineet CD33 Gemtutsumabi otsogamisiini CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Syklosporiini, PSC-833 Angiogenesis ja/tai VEGF Talidomidi, SU-5416, bevasitsumabivasta-aineet Bclitsumab-vasta-aineet Bclotsumabi-2-antkl-poisense2, Hypermetyloitunut taklaasi-kromatiini-desityylaasi-kromatiini-desityylaasi-kromatiini - vaiheen tarkistuspiste UCN-01 20S proteasomi PS-341 Tyrosiinikinaasi (c-kit-reseptori) STI-571 Flt-3 kinaasi CEP-701 Farnesyylitransferaasi BMS-214662, R115777

Huomattava prosenttiosuus vanhemmista aikuisista saavuttaa täydellisen remission induktiokemoterapialla, mutta lähes kaikki nämä potilaat uusiutuvat keskimäärin 4-8 kuukauden sisällä, ellei heille anneta lisäsytotoksista hoitoa (Cassileth 1999). Jopa remission jälkeisessä hoidossa pahenemisvaiheet ovat yleisiä. Lisäksi remission jälkeistä hoitoa iäkkäillä aikuisilla vaikeuttaa korkea hoitoon liittyvä toksisuus.

Remission jälkeisen hoidon ongelman ratkaisemiseksi pohjoismainen MDS-ryhmä suoritti vaiheen II monikeskustutkimuksen, jossa tutkittiin pitkäaikaista ylläpitoa atsasitidiinilla. He tutkivat potilaita, joilla oli korkean riskin MDS ja MDS:stä johtuva AML. Ryhmän keski-ikä oli 68 vuotta. Potilaat, jotka saavuttivat CR:n induktion jälkeen, saivat pienen annoksen atsasitidiinia 5 vuorokaudesta 28 vuorokaudesta uusiutumiseen asti. He totesivat CR-keston mediaaniksi 13,5 kuukautta ja havaitsivat erittäin lieviä sivuvaikutuksia (Grovdal 2008).

Toisessa vaiheen II tutkimuksessa Desitabiinia käytettiin hoitamattomille yli 60-vuotiaille AML-potilaille, jotka eivät olleet ehdokkaita intensiiviseen kemoterapiaan (tai jotka kieltäytyivät siitä). PS oli ECOG

Yhdessä retrospektiivisessä tutkimuksessa tutkittiin 141 iäkkää AML-potilasta ensimmäisessä CR:ssä 7+3-induktiokemoterapian jälkeen. 60–70-vuotiailla potilailla konsolidointi ± ylläpitohoito paransi tuloksia (DFS ja OS). Yli 70-vuotiailla potilailla, joiden valkosolujen määrä < 30 x 109/l, ylläpitohoito ilman konsolidointia paransi tuloksia. Yli 70-vuotiailla potilailla, joiden valkosolujen määrä oli < 30 x 109/l, konsolidaatiohoito heikensi tuloksia. Yli 70-vuotiailla potilailla, joiden valkosolupitoisuus oli > 30 x 109/l, sekä konsolidointi- että/tai ylläpitohoito eivät parantaneet tuloksia (Corre 2005).

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, onko mahdollista käyttää ylläpitohoitoa (pidennetty hoito useiden kuukausien ajan) desitabiinilla iäkkäillä AML-potilailla sen jälkeen, kun he ovat saaneet remission tavanomaisella kemoterapialla. Tutkimuksen tavoitteena on myös saada alustavia tuloksia siitä, pidentääkö tämä lähestymistapa remissioaikaa tavanomaisen kemoterapian jälkeen. Tutkimusryhmään kuuluu iäkkäitä (≥60-vuotiaita), akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavia potilaita, jotka sietävät aggressiivista hoitoa.