Mantenimento della decitabina nei pazienti anziani affetti da leucemia mieloide acuta

L'età media dei pazienti con LMA alla presentazione è compresa tra 65 e 70 anni (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) e l'incidenza di LMA aumenta con l'avanzare dell'età (Wingo 1995). Detto questo, una maggiore attenzione dovrebbe essere focalizzata sui pazienti adulti di età pari o superiore a 60 anni con questa malattia. Le strategie terapeutiche nei pazienti più giovani sono ben consolidate, tuttavia la terapia negli anziani merita una riflessione particolare (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Anche i progressi nel trattamento della LMA nella popolazione anziana non sono vicini ai progressi compiuti nel trattamento della popolazione più giovane (Stone 2002, Kantarjian 2006). La scarsa tollerabilità e il discutibile beneficio del trattamento hanno lasciato i pazienti adulti più anziani con AML spesso senza opzioni terapeutiche efficaci o con le migliori cure di supporto. Secondo i registri Medicare, solo il 30% di una coorte di 2657 pazienti affetti da LMA di età superiore a 65 anni ha ricevuto un trattamento chemioterapico (44% nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni, 24% nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 e 6% nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni) . La mortalità è stata dell'86% a 1 anno e del 94% a 2 anni dalla diagnosi. La sopravvivenza globale in questa coorte era di soli 2 mesi (Menzin 2002). Lo studio non ha potuto distinguere tra chemioterapia di induzione intensiva e terapia palliativa.

Nonostante i modesti miglioramenti nei risultati per i pazienti più giovani con LMA, gli adulti di età superiore ai 55 anni (la maggior parte dei pazienti con LMA) continuano a fare male (Tallman 2005).

Nei pazienti di età superiore ai 60 anni i tassi di risposta variavano dal 40% al 55% e nei pazienti di età superiore ai 70 anni variavano dal 24% al 33% (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). I fattori correlati al paziente e alla leucemia potrebbero spiegare lo scarso risultato dei pazienti più anziani con AML (Harry 2007, Gupta 2005). Anche nei pazienti over 60, con citogenetica avversa i tassi di risposta vanno dal 26% al 34%; con patologia ematologica antecedente vanno dal 28% al 46%; e con il performance status (PS) 2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è di circa il 26%. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Negli ultimi decenni, la chemioterapia di induzione standard per la leucemia mieloide acuta (AML) è consistita nel regime "7+3" di citarabina più un'antraciclina. La chemioterapia di consolidamento standard consisteva in citarabina ad alte dosi per 3-4 cicli. Pochi studi hanno randomizzato i pazienti più anziani con AML a ricevere la chemioterapia standard di induzione della remissione (cioè contenente antracicline) rispetto alla terapia palliativa o alla chemioterapia meno intensiva. La sopravvivenza mediana degli anziani con AML trattati con citarabina più un'antraciclina secondo la schedula "7+3" è di 8-12 mesi (Estey 2007, Rowe 2004). Meno del 10% dei pazienti rimane in remissione per più di 3 anni. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

L'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) ha condotto uno studio su 60 pazienti e li ha randomizzati a chemioterapia intensiva (daunorubicina 30 mg/m2/die per via endovenosa [IV] per 3 giorni, vincristina 1 mg/m2/die IV per Giorno 2, citarabina 100 mg/m2/giorno EV per 7 giorni con 50 mg/m2/giorno EV in bolo ogni 12 ore per 7 giorni) o un approccio "watch and wait" (terapia di supporto da sola con idrossiurea 3 g PO nei giorni 1 e 4 e LDAC (citarabina sottocutanea) 100 mg/m2 ogni 12 ore SC nei giorni 2, 3, 5 e 6 somministrati solo quando si sono verificati sintomi correlati alla leucemia). Tutti i pazienti avevano più di 65 anni, ma dovevano avere una funzione d'organo e un performance status preservati. I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia di induzione hanno avuto un tasso di remissione completa (CR) più elevato (58% vs. 0%), una minore incidenza di mortalità precoce (3/31 vs. 18/29 pazienti), una sopravvivenza mediana più lunga (21 settimane vs. 11 settimane) e una maggiore possibilità di sopravvivenza a 2,5 anni (17% vs. 0%). La durata mediana del ricovero non differiva statisticamente tra i due gruppi.

Nello studio condotto da Tilly et al (Tilly 1990) su pazienti di età >65 anni, 87 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o LDAC 10 mg/m2 SC ogni 12 ore per 21 giorni o l'induzione standard della chemioterapia con rubidazone (un agente derivato dalla daunorubicina ) 100 mg/m2 EV per 4 giorni più citarabina 200 mg/m2 EV per 7 giorni. Il braccio chemioterapico di combinazione è stato associato a un tasso di morte precoce del 31% rispetto al 10% nel braccio con dose più bassa. C'era un tasso di CR più elevato nel braccio rubidazone/citarabina (52% contro 32%), ma è stata segnalata solo una tendenza verso un miglioramento della sopravvivenza a favore di questo braccio (12,8 mesi contro 8,8 mesi).

Cicli ripetitivi di alte dosi di citarabina (HiDAC-3 g/m2 ARA-C due volte al giorno nei giorni 1, 3, 5) sono un regime di consolidamento efficace per i pazienti affetti da AML basato sul CALGB del 1994 (Mayer 1994). Nei pazienti di età inferiore ai 60 anni, questo protocollo ha prodotto un alto tasso di CR continua. Tuttavia, nei pazienti di età superiore ai 60 anni, è stato riportato un alto tasso di neurotossicità utilizzando questo regime (Mayer 1994). Uno studio di follow-up ha modificato questo protocollo utilizzando la dose intermedia di citarabina (IDAC) (1 g/m2 di ARA-C due volte al giorno nei giorni 1, 3, 5) e ha applicato il regime a un gruppo di pazienti anziani (≥60 anni) con antiriciclaggio de novo. Questo protocollo (IDAC) è risultato essere un regime di consolidamento efficace e ben tollerato per i pazienti anziani (Sperr 2004). Sulla base di questo studio, la sopravvivenza globale mediana, la sopravvivenza libera da malattia e la CR continua erano rispettivamente di 10,6, 15,5 e 15,9 mesi (Sperr 2004).

Pertanto, dai dati ottenuti in questi studi, la chemioterapia in qualche forma è superiore alla migliore terapia di supporto da sola o alla migliore terapia di supporto con chemioterapia iniziata dopo evidenza di progressione della malattia. Tuttavia, nessun singolo approccio terapeutico sembra adeguato e può essere considerato lo standard di cura per i pazienti anziani con LMA. Pertanto, sono necessarie migliori strategie terapeutiche e regimi chemioterapici più adeguati (Harry 2007). Inoltre, non è chiaro come somministrare al meglio la chemioterapia con i farmaci attualmente disponibili, tenendo conto dei trattamenti di induzione e consolidamento.

Sono in fase di sviluppo diverse categorie di nuove terapie, tra cui agenti di inversione della resistenza multifarmaco (MDR), terapie immunomodulatorie e targeting per trasduzione del segnale. La tabella 1 mostra esempi di obiettivi e agenti sviluppati e in fase di sviluppo. Data la mancanza di standard nel trattamento della leucemia mieloide acuta negli anziani, l'uso di questi nuovi agenti nel trattamento della leucemia mieloide acuta è giustificato.

Tabella 1: Obiettivi per i nuovi agenti per la leucemia mieloide acuta (Medscape.com) Bersagli Agenti CD33 Gemtuzumab ozogamicina CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Ciclosporina, PSC-833 Angiogenesi e/o VEGF Talidomide, SU-5416, anticorpi bevacizumab Cromatina ipermetilata Decitabina Istone deacetilasi Fenilbutirrato tricostatina A, trapossina Bcl-2 Bcl-2 antisenso S -fase checkpoint UCN-01 20S proteasoma PS-341 Tirosina chinasi (recettore c-kit) STI-571 Flt-3 chinasi CEP-701 Farnesil transferasi BMS-214662, R115777

Una percentuale considerevole di anziani raggiunge una remissione completa con la chemioterapia di induzione, ma quasi tutti questi pazienti ricadranno in una mediana di 4-8 mesi a meno che non venga somministrata una terapia citotossica aggiuntiva (Cassileth 1999). Anche con la terapia post-remissione, le ricadute sono comuni. Inoltre, la terapia post-remissione negli anziani è complicata da alti tassi di tossicità correlata al trattamento.

Per affrontare il problema della terapia post-remissione, il gruppo Nordic MDS ha condotto uno studio multicentrico di fase II, che ha studiato il mantenimento a lungo termine con azacitidina. Hanno studiato pazienti con MDS e AML ad alto rischio derivanti da MDS. L'età media del gruppo era di 68 anni. I pazienti che hanno raggiunto la CR dopo l'induzione hanno ricevuto azacitidina a basso dosaggio sq 5 su 28 giorni fino alla ricaduta. Hanno notato una durata mediana della CR di 13,5 mesi e hanno notato effetti collaterali molto lievi (Grovdal 2008).

In un altro studio di fase II, la decitabina è stata utilizzata per pazienti con LMA non trattati di età superiore ai 60 anni che non erano candidati alla chemioterapia intensiva (o che l'hanno rifiutata). PS era ECOG

Uno studio retrospettivo ha studiato 141 pazienti anziani con LMA in prima CR dopo chemioterapia di induzione 7+3. Nei pazienti di età compresa tra 60 e 70 anni, il consolidamento ± terapia di mantenimento ha migliorato i risultati (DFS e OS). Nei pazienti di età superiore a 70 anni e con WBC < 30 x109/l la terapia di mantenimento senza consolidamento ha migliorato i risultati. Nei pazienti di età superiore ai 70 anni e con WBC < 30 x 109/l la terapia di consolidamento ha peggiorato gli esiti. Nei pazienti di età superiore ai 70 anni e con WBC > 30 x 109/l, sia la terapia di consolidamento che/o di mantenimento non hanno migliorato i risultati (Corre 2005).

Lo scopo di questo studio è determinare se sia possibile utilizzare il trattamento di mantenimento (trattamento prolungato per diversi mesi) con Decitabine in pazienti anziani con AML dopo che hanno ottenuto una remissione con la chemioterapia standard. Lo studio mira anche ad ottenere risultati preliminari sul fatto che questo approccio prolunghi il periodo di remissione dopo chemioterapia standard. Il gruppo di studio includerà pazienti anziani (≥60 anni di età), affetti da leucemia mieloide acuta (AML) che possono tollerare una terapia aggressiva.