Decitabinunderhåll hos äldre patienter med akut myeloid leukemi

Medianåldern för patienter med AML vid presentationen är mellan 65 och 70 år (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) och förekomsten av AML ökar med stigande ålder (Wingo 1995). Med tanke på detta bör ökad uppmärksamhet riktas mot vuxna patienter 60 år eller äldre med denna sjukdom. Behandlingsstrategier hos yngre patienter är väletablerade, men terapi hos äldre förtjänar särskild eftertanke (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Även framstegen i behandlingen av AML hos den äldre befolkningen är inte i närheten av framsteg som har gjorts i behandlingen av den yngre befolkningen (Stone 2002, Kantarjian 2006). Dålig tolerabilitet och tvivelaktig behandlingsnytta har lämnat äldre vuxna patienter med AML ofta utan effektiva behandlingsalternativ eller med bästa stödjande vård. Enligt Medicare-register fick endast 30 % av en kohort på 2657 AML-patienter äldre än 65 år kemoterapibehandling (44 % hos patienter 65 till 74 år, 24 % hos patienter 75 till 84 och 6 % hos patienter 85 och äldre) . Dödligheten var 86 % vid 1 år och 94 % vid 2 år efter diagnosen. Den totala överlevnaden i denna kohort var endast 2 månader (Menzin 2002). Studien kunde inte skilja mellan intensiv induktionskemoterapi och palliativ terapi.

Trots blygsamma förbättringar i resultat för yngre patienter med AML, fortsätter vuxna över 55 år (de flesta patienter med AML) att klara sig dåligt (Tallman 2005).

Hos patienter över 60 år har svarsfrekvensen varierat från 40 % till 55 % och hos patienter över 70 år har varierat från 24 % till 33 % (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Patient- och leukemirelaterade faktorer kan förklara det dåliga resultatet för äldre patienter med AML (Harry 2007, Gupta 2005). Även hos patienter över 60, med negativ cytogenetik varierar svarsfrekvensen från 26 % till 34 %; med tidigare hematologisk störning varierar de mellan 28% och 46%; och med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 2 är det cirka 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Under de senaste decennierna har standardinduktionskemoterapi för akut myeloid leukemi (AML) bestått av "7+3"-kuren av cytarabin plus en antracyklin. Standard konsolideringskemoterapi har bestått av högdos cytarabin under 3-4 cykler. Få studier har randomiserat äldre patienter med AML till standardremissionsinduktion (d.v.s. antracyklininnehållande) kemoterapi jämfört med antingen palliativ terapi eller mindre intensiv kemoterapi. Medianöverlevnaden för äldre vuxna med AML som behandlats med cytarabin plus ett antracyklin enligt "7+3"-schemat är 8 till 12 månader (Estey 2007, Rowe 2004). Mindre än 10 % av patienterna förblir i remission i mer än 3 år. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) genomförde en studie på 60 patienter och randomiserade dem till intensiv kemoterapi (daunorubicin 30 mg/m2/dag intravenöst [IV] i 3 dagar, vinkristin 1 mg/m2/dag IV på Dag 2, cytarabin 100 mg/m2/dag IV i 7 dagar med 50 mg/m2/dag IV bolus var 12:e timme i 7 dagar) eller en "se och vänta"-metod (enbart stödbehandling med hydroxiurea 3 g PO på dag 1 och 4 och LDAC (subkutant cytarabin) 100 mg/m2 var 12:e timme SC på dagarna 2, 3, 5 och 6 administrerade endast när leukemirelaterade symtom uppträdde). Alla patienter var äldre än 65 år men måste ha bibehållen organfunktion och prestationsstatus. Patienterna som fick induktionskemoterapi hade en högre frekvens av fullständig remission (58 % vs. 0 %), lägre incidens av tidig dödlighet (3/31 vs. 18/29 patienter), längre medianöverlevnad (21 veckor vs. 11) veckor) och större chans att överleva efter 2,5 år (17 % mot 0 %). Medianlängden av sjukhusvistelsen skilde sig inte statistiskt mellan de två grupperna.

I studien utförd av Tilly et al (Tilly 1990) på patienter >65 år, randomiserades 87 patienter till att få antingen LDAC 10 mg/m2 SC var 12:e timme i 21 dagar eller standard kemoterapiinduktion med rubidazon (ett medel som härrör från daunorubicin ) 100 mg/m2 IV i 4 dagar plus cytarabin 200 mg/m2 IV i 7 dagar. Kombinationsarmen för kemoterapi var associerad med en 31 % tidig dödsfrekvens jämfört med 10 % i den lägre dosarmen. Det fanns en högre CR-frekvens i rubidazon/cytarabin-armen (52 % mot 32 %), men endast en trend mot förbättrad överlevnad som gynnar denna arm (12,8 månader mot 8,8 månader) rapporterades.

Upprepade cykler av hög dos Cytarabin (HiDAC-3 g/m2 ARA-C två gånger om dagen på dagarna 1, 3, 5) är en effektiv konsolideringsregim för AML-patienter baserad på CALGB 1994 (Mayer 1994). Hos patienter yngre än 60 år gav detta protokoll en hög frekvens av kontinuerlig CR. Hos patienter äldre än 60 rapporterades dock en hög grad av neurotoxicitet vid användning av denna regim (Mayer 1994). En uppföljningsstudie modifierade detta protokoll genom att använda Intermediate Dose Cytarabin (IDAC) (1 g/m2 ARA-C två gånger om dagen på dagarna 1, 3, 5) och tillämpade regimen på en grupp äldre patienter (≥60 år) med de novo AML. Detta protokoll (IDAC) visade sig vara en effektiv och vältolererad konsolideringsregim för äldre patienter (Sperr 2004). Baserat på denna studie var medianöverlevnaden, sjukdomsfri överlevnad och kontinuerlig CR 10,6, 15,5 respektive 15,9 månader (Sperr 2004).

Sålunda, från de data som erhållits i dessa studier, är kemoterapi i någon form överlägsen bästa stödjande vård ensam eller bästa stödjande vård med kemoterapi initierad efter tecken på sjukdomsprogression. Ingen enskild behandlingsmetod verkar dock adekvat och kan betraktas som standardvården för äldre AML-patienter. Därför behövs förbättrade behandlingsstrategier och mer lämpliga kemoterapiregimer (Harry 2007). Dessutom är det inte klart hur man bäst administrerar kemoterapi med för närvarande tillgängliga läkemedel, med hänsyn till induktions- och konsolideringsbehandlingar.

Flera olika kategorier av nya terapier är under utveckling, inklusive multidrug resistens (MDR) reverseringsmedel, immunmodulerande terapier och signaltransduktionsmålning. Tabell 1 visar exempel på mål och agenter som utvecklas och utvecklas. Med tanke på bristen på standarder för behandling av äldre AML, är användningen av dessa nyare medel vid behandling av AML motiverad.

Tabell 1: Mål för nya medel för akut myelogen leukemi (Medscape.com) Mål Medel CD33 Gemtuzumab ozogamicin CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Cyclosporine, PSC-833 Angiogenes och/eller VEGF Thalidomide, SU-5416, bevacizumab antikroppar Hypermetylerat kromatin Decitabin Trichoenyl deacetylen B-, trapetas trichoenyl deacetylen B-, antikroppar och antikroppar. -faskontrollpunkt UCN-01 20S proteasom PS-341 Tyrosinkinas (c-kit-receptor) STI-571 Flt-3 kinas CEP-701 Farnesyltransferas BMS-214662, R115777

En betydande andel av äldre vuxna uppnår en fullständig remission med induktionskemoterapi, men nästan alla dessa patienter kommer att återfalla inom en median av fyra till åtta månader om de inte ges ytterligare cellgiftsbehandling (Cassileth 1999). Även med behandling efter remission är återfall vanliga. Dessutom kompliceras behandling efter remission hos äldre vuxna av höga frekvenser av behandlingsrelaterad toxicitet.

För att komma till rätta med problemet med behandling efter remission, genomförde den nordiska MDS-gruppen en fas II multicenterstudie, som studerade långsiktigt underhåll med azacitidin. De studerade patienter med högrisk MDS och AML som härrör från MDS. Medelåldern för gruppen var 68 år. Patienter som uppnådde CR efter induktion fick lågdos azacitidin sq 5 av 28 dagar fram till återfall. De noterade en median CR-duration på 13,5 månader och noterade mycket milda biverkningar (Grovdal 2008).

I en annan fas II-studie användes Decitabine för obehandlade AML-patienter äldre än 60 år som inte var kandidater för intensiv kemoterapi (eller som vägrade det). PS var ECOG

En retrospektiv studie studerade 141 äldre AML-patienter i första CR efter 7+3 induktionskemoterapi. Hos patienter i åldern 60-70 år förbättrade konsoliderings- ± underhållsbehandling resultaten (DFS och OS). Hos patienter äldre än 70 år och med WBC < 30 x 109/l förbättrade underhållsbehandling utan konsolidering resultat. Hos patienter äldre än 70 och med WBC < 30 x 109/l försämrades resultatet av konsolideringsterapin. Hos patienter äldre än 70 och med WBC > 30 x 109/l förbättrade inte både konsoliderings- och/eller underhållsbehandling resultaten (Corre 2005).

Syftet med denna studie är att avgöra om det är möjligt att använda underhållsbehandling (förlängd behandling över flera månader) med Decitabine hos äldre patienter med AML efter att de har fått en remission med standardkemoterapi. Studien syftar också till att erhålla preliminära resultat om huruvida detta tillvägagångssätt förlänger perioden av remission efter standardkemoterapi. Studiegruppen kommer att inkludera äldre (≥60 år), patienter med akut myeloid leukemi (AML) som kan tolerera en aggressiv behandling.