老年急性髓性白血病患者的地西他滨维持治疗

AML 患者就诊时的中位年龄在 65 至 70 岁之间（Peterson 1977，Brincker 1985，Baudard 1994）并且 AML 的发病率随着年龄的增长而增加（Wingo 1995）。 鉴于此，应更加关注 60 岁或以上患有这种疾病的成年患者。 年轻患者的治疗策略已经确立，但老年人的治疗值得特别考虑（Foon 1981，Sebban 1998，Lowenberg 1998）。 此外，在治疗老年人群 AML 方面取得的进展与在治疗年轻人群方面取得的进展相去甚远 (Stone 2002，Kantarjian 2006)。 较差的耐受性和可疑的治疗效果使患有 AML 的老年成年患者常常没有有效的治疗选择或最好的支持治疗。 根据 Medicare 记录，2657 名 65 岁以上的 AML 患者队列中只有 30% 接受了化疗（65 至 74 岁患者为 44%，75 至 84 岁患者为 24%，85 岁及以上患者为 6%） . 诊断后 1 年的死亡率为 86%，2 年的死亡率为 94%。 该队列的总生存期仅为 2 个月（Menzin 2002）。 该研究无法区分强化诱导化疗和姑息治疗。

尽管年轻 AML 患者的预后有所改善，但 55 岁以上的成年人（大多数 AML 患者）的表现仍然不佳（Tallman 2005）。

在 60 岁以上的患者中，反应率在 40% 到 55% 之间，在 70 岁以上的患者中，反应率在 24% 到 33% 之间（Buchner 2009，Estey 2007，Lowenberg 1998，Rowe 2004）。 患者和白血病相关因素可以解释老年 AML 患者的不良结果（Harry 2007，Gupta 2005）。 同样在 60 岁以上的患者中，细胞遗传学不良反应率在 26% 到 34% 之间；患有先前的血液系统疾病，他们的范围在 28% 到 46% 之间；东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 (PS) 2 约为 26%。 （Grimwade 2001，Rowe 2004，Appelbaum 2006）。

在过去的几十年里，急性髓性白血病 (AML) 的标准诱导化疗包括阿糖胞苷加蒽环类药物的“7+3”方案。 标准巩固化疗包括高剂量阿糖胞苷 3-4 个周期。 很少有试验将老年 AML 患者随机分为接受标准缓解诱导（即含蒽环类药物）化疗与姑息治疗或强度较低的化疗。 按照“7+3”方案接受阿糖胞苷加蒽环类药物治疗的老年 AML 患者的中位生存期为 8 至 12 个月（Estey 2007，Rowe 2004）。 不到 10% 的患者保持缓解状态超过 3 年。 （Lowenberg 1998，Godwin 2003，Roboz 2007）。

欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 对 60 名患者进行了一项试验，并将他们随机分配到强化化疗组（柔红霉素 30 mg/m2/天静脉注射 [IV]，持续 3 天，长春新碱 1 mg/m2/天 IV第 2 天，阿糖胞苷 100 mg/m2/天 IV 持续 7 天，每 12 小时 50 mg/m2/天 IV 推注，持续 7 天）或“观察等待”方法（第 1 天单独使用羟基脲 3 g PO 进行支持治疗4 和 LDAC（皮下注射阿糖胞苷）100 mg/m2 每 12 小时皮下注射，第 2、3、5 和 6 天仅在出现白血病相关症状时给药）。 所有患者均超过 65 岁，但必须保持器官功能和体能状态。 接受诱导化疗的患者有更高的完全缓解率（CR）（58% vs. 0%）、早期死亡率更低（3/31 vs. 18/29 患者）、中位生存期更长（21 周 vs. 11周）和更大的 2.5 年生存机会（17% 对 0%）。 两组的中位住院时间无统计学差异。

在 Tilly 等人 (Tilly 1990) 对 65 岁以上患者进行的研究中，87 名患者被随机分配接受 LDAC 10 mg/m2 皮下注射，每 12 小时一次，持续 21 天，或接受标准的鲁必达诱导化疗（柔红霉素衍生药物） ) 100 mg/m2 静脉注射 4 天加阿糖胞苷 200 mg/m2 静脉注射 7 天。 联合化疗组的早期死亡率为 31%，而低剂量组为 10%。 鲁必达/阿糖胞苷组的 CR 率较高（52% 对 32%），但仅报告了有利于该组的生存期改善趋势（12.8 个月对 8.8 个月）。

基于 1994 年的 CALGB（Mayer 1994），高剂量阿糖胞苷（HiDAC- 3 g/m2 ARA-C，每天两次，第 1、3、5 天）的重复周期是 AML 患者的有效巩固方案。 在 60 岁以下的患者中，该方案产生了很高的连续 CR 率。 然而，在 60 岁以上的患者中，据报道使用该方案的神经毒性发生率很高（Mayer 1994）。 一项后续研究通过使用中等剂量阿糖胞苷 (IDAC)（1 g/m2 ARA-C，每天两次，第 1、3、5 天）修改了该方案，并将该方案应用于一组老年患者（≥60 岁）从头 AML。 该方案 (IDAC) 被发现是一种有效且耐受性良好的老年患者巩固治疗方案 (Sperr 2004)。 基于这项研究，中位总生存期、无病生存期和持续 CR 分别为 10.6、15.5 和 15.9 个月 (Sperr 2004)。

因此，从这些研究中获得的数据来看，某种形式的化疗优于单独的最佳支持治疗或在疾病进展证据后开始化疗的最佳支持治疗。 然而，没有一种单一的治疗方法似乎是足够的并且可以被认为是老年 AML 患者的护理标准。 因此，需要改进的治疗策略和更合适的化疗方案（Harry 2007）。 此外，尚不清楚如何最好地使用目前可用的药物进行化疗，同时考虑到诱导和巩固治疗。

几种不同类别的新疗法正在开发中，包括多药耐药 (MDR) 逆转剂、免疫调节疗法和信号转导靶向。 表 1 显示了已开发和正在开发的目标和代理的示例。 鉴于老年 AML 的治疗缺乏标准，使用这些新药治疗 AML 是合理的。

表 1：急性髓性白血病新药的靶标 (Medscape.com) 靶向药物 CD33 Gemtuzumab ozogamicin CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp 环孢菌素、PSC-833 血管生成和/或 VEGF 沙利度胺、SU-5416、贝伐珠单抗抗体 高甲基化染色质 地西他滨 组蛋白脱乙酰酶 苯丁酸曲古抑菌素 A、trapoxin Bcl-2 Bcl-2 反义 S -期检查点 UCN-01 20S 蛋白酶体 PS-341 酪氨酸激酶（c-kit 受体） STI-571 Flt-3 激酶 CEP-701 法尼基转移酶 BMS-214662、R115777

相当大比例的老年人通过诱导化疗获得完全缓解，但除非给予额外的细胞毒性治疗，否则几乎所有这些患者都会在中位数 4 到 8 个月内复发（Cassileth 1999）。 即使经过缓解后治疗，复发也很常见。 此外，老年人的缓解后治疗因高发生率的治疗相关毒性而变得复杂。

为了解决缓解后治疗的问题，北欧 MDS 小组进行了一项 II 期多中心研究，该研究研究了阿扎胞苷的长期维持治疗。 他们研究了患有高危 MDS 和 MDS 引起的 AML 的患者。 该组的平均年龄为 68 岁。 诱导后达到 CR 的患者在 28 天内每 5 天接受低剂量阿扎胞苷直至复发。 他们注意到中位 CR 持续时间为 13.5 个月，并注意到非常轻微的副作用 (Grovdal 2008)。

在另一项 II 期试验中，地西他滨用于未经治疗的 60 岁以上不适合强化化疗（或拒绝强化化疗）的 AML 患者。 PS 是 ECOG

一项回顾性研究对 141 名老年 AML 患者进行了 7+3 诱导化疗后首次 CR。 在 60-70 岁的患者中，巩固 ± 维持治疗改善了结果（DFS 和 OS）。 对于 70 岁以上且 WBC < 30 x109/l 的患者，无需巩固治疗可改善预后。 对于 70 岁以上且 WBC < 30 x 109/l 的患者，巩固治疗会恶化结果。 对于 70 岁以上且 WBC > 30 x 109/l 的患者，巩固和/或维持治疗均未改善结果 (Corre 2005)。

本研究的目的是确定在标准化疗获得缓解后，对老年 AML 患者使用地西他滨维持治疗（延长治疗数月）是否可行。 该研究还旨在获得关于这种方法是否能延长标准化疗后缓解期的初步结果。 研究组将包括能够耐受积极治疗的老年（≥60 岁）急性髓性白血病 (AML) 患者。