Udržování decitabinem u starších pacientů s akutní myeloidní leukémií

Střední věk pacientů s AML při prezentaci je mezi 65 až 70 lety (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) a incidence AML se zvyšuje s postupujícím věkem (Wingo 1995). Vzhledem k tomu je třeba věnovat zvýšenou pozornost dospělým pacientům ve věku 60 let a starším s tímto onemocněním. Léčebné strategie u mladších pacientů jsou dobře zavedené, avšak terapie u starších pacientů si zaslouží zvláštní pozornost (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Pokrok v léčbě AML u starší populace se také neblíží pokroku, kterého bylo dosaženo v léčbě mladší populace (Stone 2002, Kantarjian 2006). Špatná snášenlivost a pochybný léčebný přínos způsobily, že starší dospělí pacienti s AML často nemají účinné možnosti léčby nebo nejlepší podpůrnou péči. Podle záznamů Medicare byla chemoterapeutická léčba poskytnuta pouze 30 % z kohorty 2657 pacientů s AML starších 65 let (44 % u pacientů ve věku 65 až 74 let, 24 % u pacientů ve věku 75 až 84 let a 6 % u pacientů ve věku 85 a více let) . Mortalita byla 86 % za 1 rok a 94 % za 2 roky po diagnóze. Celkové přežití v této kohortě bylo pouze 2 měsíce (Menzin 2002). Studie nedokázala rozlišit mezi intenzivní indukční chemoterapií a paliativní terapií.

Navzdory mírnému zlepšení výsledků u mladších pacientů s AML si dospělí starší 55 let (většina pacientů s AML) nadále vedou špatně (Tallman 2005).

U pacientů starších 60 let se míra odpovědi pohybovala od 40 % do 55 % au pacientů starších 70 let se pohybovala od 24 % do 33 % (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Faktory související s pacientem a leukémií by mohly vysvětlit špatný výsledek starších pacientů s AML (Harry 2007, Gupta 2005). Také u pacientů starších 60 let s nepříznivou cytogenetikou se míra odpovědi pohybuje od 26 % do 34 %; u předchozí hematologické poruchy se pohybují mezi 28 % a 46 %; a u Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) výkonnostního stavu (PS) 2 je to kolem 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

V posledních několika desetiletích se standardní indukční chemoterapie akutní myeloidní leukémie (AML) skládala z režimu „7+3“ cytarabinu plus antracyklinu. Standardní konsolidační chemoterapie sestávala z vysokých dávek cytarabinu ve 3-4 cyklech. Několik studií randomizovalo starší pacienty s AML, aby dostávali standardní chemoterapii s indukcí remise (tj. obsahující antracyklin) oproti paliativní terapii nebo méně intenzivní chemoterapii. Medián přežití starších dospělých s AML léčených cytarabinem a antracyklinem v režimu „7+3“ je 8 až 12 měsíců (Estey 2007, Rowe 2004). Méně než 10 % pacientů zůstává v remisi déle než 3 roky. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

Evropská organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) provedla studii na 60 pacientech a randomizovala je k intenzivní chemoterapii (daunorubicin 30 mg/m2/den intravenózně [IV] po dobu 3 dnů, vinkristin 1 mg/m2/den IV dne 2. den, cytarabin 100 mg/m2/den IV po dobu 7 dnů s 50 mg/m2/den IV bolus každých 12 hodin po dobu 7 dnů) nebo přístup „sledovat a čekat“ (samotná podpůrná péče s hydroxyureou 3 g PO 1. den a 4 a LDAC (subkutánní cytarabin) 100 mg/m2 každých 12 hodin SC ve dnech 2, 3, 5 a 6 podávaných pouze tehdy, když se objevily symptomy související s leukémií). Všichni pacienti byli starší 65 let, ale museli mít zachované orgánové funkce a výkonnostní stav. Pacienti, kteří dostávali indukční chemoterapii, měli vyšší míru kompletní remise (CR) (58 % vs. 0 %), nižší výskyt časné mortality (3/31 vs. 18/29 pacientů), delší medián přežití (21 týdnů vs. 11 týdnů) a větší šanci na přežití po 2,5 letech (17 % vs. 0 %). Medián doby hospitalizace se mezi oběma skupinami statisticky nelišil.

Ve studii provedené Tilly et al (Tilly 1990) u pacientů starších 65 let bylo 87 pacientů randomizováno k podávání buď LDAC 10 mg/m2 SC každých 12 hodin po dobu 21 dnů, nebo standardní indukce chemoterapie rubidazonem (látka odvozená od daunorubicinu ) 100 mg/m2 IV po dobu 4 dnů plus cytarabin 200 mg/m2 IV po dobu 7 dnů. Rameno s kombinovanou chemoterapií bylo spojeno s 31% předčasným úmrtím ve srovnání s 10% v rameni s nižší dávkou. V rameni rubidazon/cytarabin byl vyšší výskyt CR (52 % versus 32 %), ale byl hlášen pouze trend ke zlepšení přežití ve prospěch tohoto ramene (12,8 měsíce versus 8,8 měsíce).

Opakované cykly vysoké dávky cytarabinu (HiDAC-3 g/m2 ARA-C dvakrát denně ve dnech 1, 3, 5) jsou účinným konsolidačním režimem pro pacienty s AML na základě CALGB v roce 1994 (Mayer 1994). U pacientů mladších 60 let tento protokol produkoval vysokou míru kontinuální CR. U pacientů starších 60 let však byla při použití tohoto režimu hlášena vysoká míra neurotoxicity (Mayer 1994). Následná studie upravila tento protokol použitím Intermediate Dose Cytarabine (IDAC) (1 g/m2 ARA-C dvakrát denně ve dnech 1, 3, 5) a aplikovala režim na skupinu starších pacientů (≥ 60 let) s de novo AML. Bylo zjištěno, že tento protokol (IDAC) je účinným a dobře tolerovaným konsolidačním režimem pro starší pacienty (Sperr 2004). Na základě této studie byl medián celkového přežití, přežití bez onemocnění a kontinuální CR 10,6, 15,5 a 15,9 měsíce (Sperr 2004).

Z údajů získaných v těchto studiích tedy vyplývá, že chemoterapie v určité formě je lepší než nejlepší podpůrná péče samotná nebo nejlepší podpůrná péče s chemoterapií zahájenou po průkazu progrese onemocnění. Žádný jednotlivý léčebný přístup se však nezdá být adekvátní a lze jej považovat za standard péče o starší pacienty s AML. Je tedy potřeba zlepšit léčebné strategie a vhodnější režimy chemoterapie (Harry 2007). Navíc není jasné, jak nejlépe podávat chemoterapii s aktuálně dostupnými léky, s ohledem na indukční a konsolidační léčbu.

Vyvíjí se několik různých kategorií nových terapií, včetně reverzních činidel multidrugové rezistence (MDR), imunomodulačních terapií a cílení přenosu signálu. Tabulka 1 ukazuje příklady vyvíjených a vyvíjených cílů a činidel. Vzhledem k nedostatku standardů v léčbě AML ve vyšším věku je použití těchto novějších látek při léčbě AML oprávněné.

Tabulka 1: Cíle pro nové látky pro akutní myeloidní leukémii (Medscape.com) Cílové látky CD33 Gemtuzumab ozogamicin CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Cyklosporin, PSC-833 Angiogeneze a/nebo VEGF Thalidomid, SU-5416, protilátky proti bevacizumabu Hypermethylovaný chromatin Decitabin-Foxyl-Histone Bctin-acetylasa2 -fázový kontrolní bod UCN-01 20S proteazom PS-341 Tyrosin kináza (c-kit receptor) STI-571 Flt-3 kináza CEP-701 Farnesyl transferáza BMS-214662, R115777

Značné procento starších dospělých dosáhne kompletní remise indukční chemoterapií, ale téměř u všech těchto pacientů dojde k relapsu během mediánu čtyř až osmi měsíců, pokud jim není podána další cytotoxická terapie (Cassileth 1999). I při postremisní terapii jsou relapsy časté. Postremisní terapie u starších dospělých je navíc komplikována vysokou mírou toxicity související s léčbou.

K řešení problému postremisní terapie provedla skupina Nordic MDS multicentrickou studii fáze II, která studovala dlouhodobou udržovací léčbu azacitidinem. Studovali pacienty s vysoce rizikovým MDS a AML vycházející z MDS. Průměrný věk skupiny byl 68 let. Pacienti, kteří dosáhli CR po indukci, dostávali nízkou dávku azacitidinu sq 5 z 28 dnů až do relapsu. Zaznamenali střední dobu trvání CR 13,5 měsíce a zaznamenali velmi mírné vedlejší účinky (Grovdal 2008).

V další studii fáze II byl decitabin použit u neléčených pacientů s AML starších 60 let, kteří nebyli kandidáty intenzivní chemoterapie (nebo ji odmítli). PS byl ECOG

Jedna retrospektivní studie sledovala 141 starších pacientů s AML v první CR po 7+3 indukční chemoterapii. U pacientů ve věku 60–70 let zlepšila konsolidace ± udržovací terapie výsledky (DFS a OS). U pacientů starších 70 let as WBC < 30 x 109/l udržovací terapie bez konsolidace zlepšené výsledky. U pacientů starších 70 let a s WBC < 30 x 109/l konsolidační terapie zhoršila výsledky. U pacientů starších 70 let a s WBC > 30 x 109/l konsolidační ani udržovací léčba nezlepšila výsledky (Corre 2005).

Účelem této studie je zjistit, zda je možné použít udržovací léčbu (prodloužená léčba po dobu několika měsíců) decitabinem u starších pacientů s AML poté, co dosáhli remise standardní chemoterapií. Cílem studie je také získat předběžné výsledky, zda tento přístup prodlužuje dobu remise po standardní chemoterapii. Studijní skupina bude zahrnovat starší pacienty (ve věku ≥ 60 let), pacienty s akutní myeloidní leukémií (AML), kteří mohou tolerovat agresivní terapii.