Decitabin-Erhaltung bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Das Durchschnittsalter von Patienten mit AML bei Vorstellung liegt zwischen 65 und 70 Jahren (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) und die Inzidenz von AML steigt mit zunehmendem Alter (Wingo 1995). Vor diesem Hintergrund sollte erwachsenen Patienten ab 60 Jahren mit dieser Krankheit erhöhte Aufmerksamkeit gewidmet werden. Behandlungsstrategien bei jüngeren Patienten sind gut etabliert, jedoch verdient die Therapie bei älteren Patienten besondere Aufmerksamkeit (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Auch die Fortschritte bei der Behandlung von AML bei der älteren Bevölkerung sind nicht annähernd so weit wie bei der Behandlung der jüngeren Bevölkerung (Stone 2002, Kantarjian 2006). Schlechte Verträglichkeit und fragwürdiger Behandlungsnutzen haben ältere erwachsene Patienten mit AML oft ohne wirksame Behandlungsoptionen oder mit der besten unterstützenden Behandlung zurückgelassen. Laut Medicare-Aufzeichnungen erhielten nur 30 % einer Kohorte von 2657 AML-Patienten, die älter als 65 Jahre waren, eine Chemotherapiebehandlung (44 % bei Patienten zwischen 65 und 74 Jahren, 24 % bei Patienten zwischen 75 und 84 Jahren und 6 % bei Patienten ab 85 Jahren). . Die Sterblichkeit betrug 86 % 1 Jahr und 94 % 2 Jahre nach der Diagnose. Das Gesamtüberleben in dieser Kohorte betrug nur 2 Monate (Menzin 2002). Die Studie konnte nicht zwischen intensiver Induktionschemotherapie und palliativer Therapie unterscheiden.

Trotz bescheidener Verbesserungen der Behandlungsergebnisse bei jüngeren Patienten mit AML schneiden Erwachsene über 55 Jahre (die Mehrheit der Patienten mit AML) weiterhin schlecht ab (Tallman 2005).

Bei Patienten über 60 Jahren lagen die Ansprechraten zwischen 40 % und 55 % und bei Patienten über 70 Jahren zwischen 24 % und 33 % (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Patienten- und leukämiebezogene Faktoren könnten das schlechte Ergebnis älterer Patienten mit AML erklären (Harry 2007, Gupta 2005). Auch bei Patienten über 60 mit ungünstiger Zytogenetik reichen die Ansprechraten von 26 % bis 34 %; bei vorangegangener hämatologischer Störung liegen sie zwischen 28 % und 46 %; und mit dem Leistungsstatus (PS) 2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sind es etwa 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

In den letzten Jahrzehnten bestand die Standard-Induktions-Chemotherapie für akute myeloische Leukämie (AML) aus dem "7+3"-Regime von Cytarabin plus einem Anthracyclin. Die Standardkonsolidierungs-Chemotherapie bestand aus hochdosiertem Cytarabin für 3-4 Zyklen. Nur wenige Studien haben ältere Patienten mit AML randomisiert, um eine Standard-Remissionsinduktions-Chemotherapie (d. h. anthrazyklinhaltige Chemotherapie) im Vergleich zu entweder einer Palliativtherapie oder einer weniger intensiven Chemotherapie zu erhalten. Die mediane Überlebenszeit älterer Erwachsener mit AML, die mit Cytarabin plus einem Anthrazyklin nach dem „7+3“-Schema behandelt wurden, beträgt 8 bis 12 Monate (Estey 2007, Rowe 2004). Weniger als 10 % der Patienten bleiben länger als 3 Jahre in Remission. (Löwenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

Die European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) führte eine Studie mit 60 Patienten durch und randomisierte sie einer intensiven Chemotherapie (Daunorubicin 30 mg/m2/Tag intravenös [i.v.] für 3 Tage, Vincristin 1 mg/m2/Tag i.v. weiter Tag 2, Cytarabin 100 mg/m2/Tag i.v. für 7 Tage mit 50 mg/m2/Tag i.v. Bolus alle 12 Stunden für 7 Tage) oder ein „Watch and Wait“-Ansatz (unterstützende Behandlung allein mit Hydroxyharnstoff 3 g p.o. an Tag 1 und 4 und LDAC (subkutanes Cytarabin) 100 mg/m2 alle 12 Stunden s.c. an den Tagen 2, 3, 5 und 6, verabreicht nur, wenn Leukämie-bezogene Symptome auftraten). Alle Patienten waren älter als 65 Jahre, mussten aber eine erhaltene Organfunktion und Leistungsfähigkeit aufweisen. Die Patienten, die eine Induktionschemotherapie erhielten, hatten eine höhere Rate vollständiger Remission (CR) (58 % vs. 0 %), eine geringere Inzidenz früher Sterblichkeit (3/31 vs. 18/29 Patienten), eine längere mediane Überlebenszeit (21 Wochen vs. 11 Wochen) und eine größere Überlebenschance nach 2,5 Jahren (17 % vs. 0 %). Die mittlere Krankenhausaufenthaltsdauer unterschied sich statistisch nicht zwischen den beiden Gruppen.

In der von Tilly et al. (Tilly 1990) bei Patienten > 65 Jahre durchgeführten Studie erhielten 87 Patienten randomisiert entweder LDAC 10 mg/m2 sc alle 12 Stunden für 21 Tage oder eine Standard-Chemotherapie mit Rubidazon (einem von Daunorubicin abgeleiteten Wirkstoff). ) 100 mg/m2 i.v. für 4 Tage plus Cytarabin 200 mg/m2 i.v. für 7 Tage. Der Kombinations-Chemotherapie-Arm war mit einer frühen Sterblichkeitsrate von 31 % verbunden, verglichen mit 10 % im Niedrigdosis-Arm. Es gab eine höhere CR-Rate im Rubidazon/Cytarabin-Arm (52 ​​% gegenüber 32 %), aber es wurde nur ein Trend zu einem verbesserten Überleben zugunsten dieses Arms (12,8 Monate gegenüber 8,8 Monaten) berichtet.

Wiederholte Zyklen mit hochdosiertem Cytarabin (HiDAC – 3 g/m2 ARA-C zweimal täglich an den Tagen 1, 3, 5) ist ein wirksames Konsolidierungsschema für AML-Patienten, basierend auf dem CALGB von 1994 (Mayer 1994). Bei Patienten unter 60 Jahren führte dieses Protokoll zu einer hohen Rate an kontinuierlicher CR. Bei Patienten, die älter als 60 Jahre waren, wurde jedoch eine hohe Neurotoxizitätsrate bei Anwendung dieses Regimes berichtet (Mayer 1994). Eine Folgestudie modifizierte dieses Protokoll durch Verwendung von Intermediate Dose Cytarabine (IDAC) (1 g/m2 ARA-C zweimal täglich an den Tagen 1, 3, 5) und wendete das Regime bei einer Gruppe älterer Patienten (≥60 Jahre) an De-novo-AML. Dieses Protokoll (IDAC) hat sich als wirksames und gut verträgliches Konsolidierungsschema für ältere Patienten erwiesen (Sperr 2004). Basierend auf dieser Studie betrug das mediane Gesamtüberleben, krankheitsfreie Überleben und kontinuierliche CR 10,6, 15,5 bzw. 15,9 Monate (Sperr 2004).

Aus den in diesen Studien gewonnenen Daten geht also hervor, dass die Chemotherapie in irgendeiner Form der besten unterstützenden Behandlung allein oder der besten unterstützenden Behandlung mit Chemotherapie, die nach Anzeichen einer Krankheitsprogression eingeleitet wird, überlegen ist. Jedoch scheint kein einziger Behandlungsansatz angemessen und kann als Behandlungsstandard für ältere AML-Patienten angesehen werden. Daher werden verbesserte Behandlungsstrategien und geeignetere Chemotherapieschemata benötigt (Harry 2007). Darüber hinaus ist nicht klar, wie die Chemotherapie mit derzeit verfügbaren Medikamenten am besten durchgeführt werden kann, unter Berücksichtigung von Induktions- und Konsolidierungsbehandlungen.

Mehrere verschiedene Kategorien neuer Therapien befinden sich in der Entwicklung, darunter Wirkstoffe zur Aufhebung der Multidrug-Resistenz (MDR), immunmodulatorische Therapien und Signaltransduktions-Targeting. Tabelle 1 zeigt Beispiele von Zielen und Wirkstoffen, die entwickelt wurden und entwickelt werden. Angesichts fehlender Standards bei der Behandlung von AML bei älteren Menschen ist der Einsatz dieser neueren Wirkstoffe bei der Behandlung von AML gerechtfertigt.

Tabelle 1: Ziele für neue Wirkstoffe für akute myeloische Leukämie (Medscape.com) Ziele Wirkstoffe CD33 Gemtuzumab Ozogamicin CD45 131I-Anti-CD45 MDR1/Pgp Cyclosporin, PSC-833 Angiogenese und/oder VEGF Thalidomid, SU-5416, Bevacizumab-Antikörper Hypermethyliertes Chromatin Decitabin Histon-Deacetylase Phenylbutyrat Trichostatin A, Trapoxin Bcl-2 Bcl-2 Antisense S -Phasen-Checkpoint UCN-01 20S-Proteasom PS-341 Tyrosinkinase (c-kit-Rezeptor) STI-571 Flt-3-Kinase CEP-701 Farnesyltransferase BMS-214662, R115777

Ein beträchtlicher Prozentsatz älterer Erwachsener erreicht eine vollständige Remission mit einer Induktionschemotherapie, aber fast alle dieser Patienten erleiden innerhalb von vier bis acht Monaten einen Rückfall, wenn sie keine zusätzliche zytotoxische Therapie erhalten (Cassileth 1999). Auch bei Postremissionstherapie sind Rückfälle häufig. Darüber hinaus wird die Postremissionstherapie bei älteren Erwachsenen durch hohe Raten behandlungsbedingter Toxizität erschwert.

Um das Problem der Postremissionstherapie anzugehen, führte die nordische MDS-Gruppe eine multizentrische Phase-II-Studie durch, in der die Langzeiterhaltung mit Azacitidin untersucht wurde. Sie untersuchten Patienten mit Hochrisiko-MDS und AML, die aus MDS hervorgingen. Das Durchschnittsalter der Gruppe betrug 68 Jahre. Patienten, die nach der Induktion eine CR erreichten, erhielten 5 von 28 Tagen bis zum Rezidiv niedrig dosiertes Azacitidin sq. Sie stellten eine mediane CR-Dauer von 13,5 Monaten fest und bemerkten sehr milde Nebenwirkungen (Grovdal 2008).

In einer anderen Phase-II-Studie wurde Decitabin bei unbehandelten AML-Patienten über 60 Jahren angewendet, die keine Kandidaten für eine intensive Chemotherapie waren (oder diese ablehnten). PS war ECOG

Eine retrospektive Studie untersuchte 141 ältere AML-Patienten in der ersten CR nach einer 7+3-Induktions-Chemotherapie. Bei Patienten im Alter von 60-70 Jahren verbesserte die Konsolidierung ± Erhaltungstherapie die Ergebnisse (DFS und OS). Bei Patienten über 70 Jahren und mit WBC < 30 x 109/l verbesserte die Erhaltungstherapie ohne Konsolidierung die Ergebnisse. Bei Patienten über 70 Jahren und mit WBC < 30 x 109/l verschlechterte die Konsolidierungstherapie die Ergebnisse. Bei Patienten über 70 Jahren und mit WBC > 30 x 109/l verbesserten sowohl die Konsolidierungs- als auch die Erhaltungstherapie die Ergebnisse nicht (Corre 2005).

Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob eine Erhaltungstherapie (verlängerte Behandlung über mehrere Monate) mit Decitabine bei älteren Patienten mit AML möglich ist, nachdem sie mit einer Standard-Chemotherapie eine Remission erreicht haben. Die Studie zielt auch darauf ab, vorläufige Ergebnisse darüber zu erhalten, ob dieser Ansatz die Remissionszeit nach Standard-Chemotherapie verlängert. Die Studiengruppe umfasst ältere (≥60 Jahre) Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine aggressive Therapie vertragen.