Mantenimiento con decitabina en pacientes ancianos con leucemia mieloide aguda

La mediana de edad de los pacientes con LMA en el momento de la presentación es de 65 a 70 años (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) y la incidencia de LMA aumenta con la edad avanzada (Wingo 1995). Ante esto, se debe prestar mayor atención a los pacientes adultos de 60 años o más con esta enfermedad. Las estrategias de tratamiento en pacientes más jóvenes están bien establecidas; sin embargo, la terapia en los ancianos merece una reflexión especial (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Además, el progreso en el tratamiento de la LMA en la población anciana no está cerca del progreso que se ha logrado en el tratamiento de la población más joven (Stone 2002, Kantarjian 2006). La tolerabilidad deficiente y el beneficio cuestionable del tratamiento han dejado a los pacientes adultos mayores con AML a menudo sin opciones de tratamiento efectivas o con la mejor atención de apoyo. Según los registros de Medicare, solo el 30 % de una cohorte de 2657 pacientes con AML mayores de 65 años recibieron tratamiento de quimioterapia (44 % en pacientes de 65 a 74 años, 24 % en pacientes de 75 a 84 y 6 % en pacientes de 85 años o más) . La mortalidad fue del 86% al año y del 94% a los 2 años del diagnóstico. La supervivencia general en esta cohorte fue de sólo dos meses (Menzin 2002). El estudio no pudo distinguir entre la quimioterapia de inducción intensiva y la terapia paliativa.

A pesar de las modestas mejorías en los resultados de los pacientes más jóvenes con LMA, los adultos mayores de 55 años (la mayoría de los pacientes con LMA) siguen teniendo un desempeño deficiente (Tallman 2005).

En pacientes mayores de 60 años, las tasas de respuesta variaron del 40% al 55% y en pacientes mayores de 70 años variaron del 24% al 33% (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Los factores relacionados con el paciente y la leucemia podrían explicar el mal resultado de los pacientes mayores con LMA (Harry 2007, Gupta 2005). También en pacientes mayores de 60 años, con citogenética adversa las tasas de respuesta oscilan entre el 26% y el 34%; con antecedente de trastorno hematológico oscilan entre 28% y 46%; y con el estado funcional (PS) 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) es de alrededor del 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Durante las últimas décadas, la quimioterapia de inducción estándar para la leucemia mieloide aguda (LMA) ha consistido en el régimen "7+3" de citarabina más una antraciclina. La quimioterapia de consolidación estándar ha consistido en dosis altas de citarabina durante 3-4 ciclos. Pocos ensayos han aleatorizado a pacientes mayores con LMA para recibir quimioterapia estándar de inducción a la remisión (es decir, que contiene antraciclina) versus terapia paliativa o quimioterapia menos intensiva. La mediana de supervivencia de los adultos mayores con LMA tratados con citarabina más una antraciclina en el programa "7+3" es de 8 a 12 meses (Estey 2007, Rowe 2004). Menos del 10% de los pacientes permanecen en remisión durante más de 3 años. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

La Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) realizó un ensayo en 60 pacientes y los asignó al azar a quimioterapia intensiva (daunorrubicina 30 mg/m2/día por vía intravenosa [IV] durante 3 días, vincristina 1 mg/m2/día IV el Día 2, citarabina 100 mg/m2/día IV durante 7 días con 50 mg/m2/día IV en bolo cada 12 horas durante 7 días) o un enfoque de "observar y esperar" (cuidado de apoyo solo con hidroxiurea 3 g PO en los Días 1 y 4 y LDAC (citarabina subcutánea) 100 mg/m2 cada 12 horas SC los días 2, 3, 5 y 6 administrados solo cuando se presentaron síntomas relacionados con la leucemia). Todos los pacientes tenían más de 65 años, pero debían tener la función orgánica y el estado funcional conservados. Los pacientes que recibieron quimioterapia de inducción tuvieron una tasa de remisión completa (RC) más alta (58 % frente a 0 %), menor incidencia de mortalidad temprana (3/31 frente a 18/29 pacientes), mediana de supervivencia más prolongada (21 semanas frente a 11 semanas) y mayor probabilidad de supervivencia a los 2,5 años (17% vs. 0%). La mediana de la duración de la hospitalización no difirió estadísticamente entre los dos grupos.

En el estudio realizado por Tilly y cols. (Tilly 1990) en pacientes > 65 años, 87 pacientes fueron asignados al azar para recibir LDAC 10 mg/m2 SC cada 12 horas durante 21 días o quimioterapia de inducción estándar con rubidazona (un agente derivado de la daunorrubicina). ) 100 mg/m2 IV durante 4 días más citarabina 200 mg/m2 IV durante 7 días. El brazo de quimioterapia combinada se asoció con una tasa de muerte temprana del 31 % en comparación con el 10 % en el brazo de dosis más baja. Hubo una tasa de RC más alta en el brazo de rubidazona/citarabina (52 % frente a 32 %), pero solo se informó una tendencia hacia una mejor supervivencia a favor de este brazo (12,8 meses frente a 8,8 meses).

Los ciclos repetitivos de dosis altas de citarabina (HiDAC-3 g/m2 ARA-C dos veces al día en los días 1, 3 y 5) es un régimen de consolidación eficaz para los pacientes con LMA según el CALGB de 1994 (Mayer 1994). En pacientes menores de 60 años, este protocolo produjo una alta tasa de RC continua. Sin embargo, en pacientes mayores de 60 años, se informó una alta tasa de neurotoxicidad con este régimen (Mayer 1994). Un estudio de seguimiento modificó este protocolo utilizando dosis intermedia de citarabina (IDAC) (1 g/m2 de ARA-C dos veces al día los días 1, 3 y 5) y aplicó el régimen a un grupo de pacientes de edad avanzada (≥60 años) con LMA de novo. Se encontró que este protocolo (IDAC) es un régimen de consolidación eficaz y bien tolerado para los pacientes de edad avanzada (Sperr 2004). Según este estudio, la mediana de la supervivencia general, la supervivencia libre de enfermedad y la RC continua fueron 10,6, 15,5 y 15,9 meses, respectivamente (Sperr 2004).

Por lo tanto, a partir de los datos obtenidos en estos estudios, la quimioterapia en alguna forma es superior a la mejor atención de apoyo sola oa la mejor atención de apoyo con quimioterapia iniciada después de la evidencia de progresión de la enfermedad. Sin embargo, ningún enfoque de tratamiento único parece adecuado y puede considerarse el estándar de atención para pacientes ancianos con LMA. Por lo tanto, se necesitan mejores estrategias de tratamiento y regímenes de quimioterapia más adecuados (Harry 2007). Además, no está claro cuál es la mejor manera de administrar la quimioterapia con los fármacos actualmente disponibles, teniendo en cuenta los tratamientos de inducción y consolidación.

Se están desarrollando varias categorías diferentes de nuevas terapias, incluidos los agentes de reversión de la resistencia a múltiples fármacos (MDR), las terapias inmunomoduladoras y la orientación de la transducción de señales. La Tabla 1 muestra ejemplos de dianas y agentes desarrollados y en desarrollo. Dada la falta de estándares en el tratamiento de la LMA de edad avanzada, se justifica el uso de estos agentes más nuevos en el tratamiento de la LMA.

Tabla 1: Objetivos para nuevos agentes para la leucemia mielógena aguda (Medscape.com) Objetivos Agentes CD33 Gemtuzumab ozogamicina CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Ciclosporina, PSC-833 Angiogénesis y/o VEGF Talidomida, SU-5416, anticuerpos bevacizumab Cromatina hipermetilada Decitabina Histona desacetilasa Fenilbutirato tricostatina A, trapoxina Bcl-2 Bcl-2 antisentido S punto de control de fase UCN-01 20S proteosoma PS-341 Tirosina quinasa (receptor c-kit) STI-571 Flt-3 quinasa CEP-701 Farnesil transferasa BMS-214662, R115777

Un porcentaje considerable de adultos mayores logra una remisión completa con la quimioterapia de inducción, pero casi todos estos pacientes recaerán en una mediana de cuatro a ocho meses, a menos que se les administre un tratamiento citotóxico adicional (Cassileth 1999). Incluso con la terapia posterior a la remisión, las recaídas son comunes. Además, la terapia posterior a la remisión en adultos mayores se complica por las altas tasas de toxicidad relacionada con el tratamiento.

Para abordar el problema de la terapia posterior a la remisión, el grupo Nordic MDS realizó un estudio multicéntrico de fase II, que estudió el mantenimiento a largo plazo con azacitidina. Estudiaron a pacientes con SMD de alto riesgo y LMA derivadas de SMD. La edad media del grupo fue de 68 años. Los pacientes que lograron RC después de la inducción recibieron dosis bajas de azacitidina sq 5 de 28 días hasta la recaída. Observaron una mediana de duración de la RC de 13,5 meses y efectos secundarios muy leves (Grovdal 2008).

En otro ensayo de fase II, se usó decitabina para pacientes con LMA no tratados mayores de 60 años que no eran candidatos para quimioterapia intensiva (o que la rechazaron). PD era ECOG

Un estudio retrospectivo estudió a 141 pacientes ancianos con LMA en la primera RC después de la quimioterapia de inducción 7+3. En pacientes de 60 a 70 años, la terapia de consolidación ± mantenimiento mejoró los resultados (DFS y OS). En pacientes mayores de 70 años y con glóbulos blancos < 30 x109/l, la terapia de mantenimiento sin consolidación mejoró los resultados. En pacientes mayores de 70 años y con glóbulos blancos < 30 x 109/l, la terapia de consolidación empeoró los resultados. En los pacientes mayores de 70 años y con leucocitos > 30 x 109/l, tanto el tratamiento de consolidación como el de mantenimiento no mejoraron los resultados (Corre 2005).

El propósito de este estudio es determinar si es factible utilizar el tratamiento de mantenimiento (tratamiento prolongado durante varios meses) con Decitabina en pacientes de edad avanzada con LMA después de haber obtenido una remisión con quimioterapia estándar. El estudio también tiene como objetivo obtener resultados preliminares sobre si este enfoque prolonga el período de remisión después de la quimioterapia estándar. El grupo de estudio incluirá pacientes de edad avanzada (≥ 60 años), pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que pueden tolerar una terapia agresiva.