Onderhoud van decitabine bij oudere patiënten met acute myeloïde leukemie

De mediane leeftijd van patiënten met AML bij presentatie ligt tussen de 65 en 70 jaar (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) en de incidentie van AML neemt toe met het vorderen van de leeftijd (Wingo 1995). Daarom moet meer aandacht worden besteed aan volwassen patiënten van 60 jaar of ouder met deze ziekte. Behandelingsstrategieën bij jongere patiënten zijn goed ingeburgerd, maar therapie bij ouderen verdient bijzondere aandacht (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Ook de vooruitgang in de behandeling van AML bij ouderen komt niet in de buurt van de vooruitgang die is geboekt bij de behandeling van de jongere bevolking (Stone 2002, Kantarjian 2006). Door de slechte verdraagbaarheid en het twijfelachtige behandelingsvoordeel hebben oudere volwassen patiënten met AML vaak geen effectieve behandelingsopties of de beste ondersteunende zorg. Volgens Medicare-gegevens kreeg slechts 30% van een cohort van 2657 AML-patiënten ouder dan 65 jaar chemotherapie (44% bij patiënten van 65 tot 74 jaar, 24% bij patiënten van 75 tot 84 en 6% bij patiënten van 85 jaar en ouder) . De mortaliteit was 86% na 1 jaar en 94% na 2 jaar na de diagnose. De totale overleving in dit cohort was slechts 2 maanden (Menzin 2002). De studie kon geen onderscheid maken tussen intensieve inductiechemotherapie en palliatieve therapie.

Ondanks bescheiden verbeteringen in de uitkomsten voor jongere patiënten met AML, blijven volwassenen ouder dan 55 jaar (de meerderheid van de patiënten met AML) het slecht doen (Tallman 2005).

Bij patiënten ouder dan 60 jaar varieerden de responspercentages van 40% tot 55% en bij patiënten ouder dan 70 jaar varieerden ze van 24% tot 33% (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Patiënt- en leukemiegerelateerde factoren zouden de slechte resultaten van oudere patiënten met AML kunnen verklaren (Harry 2007, Gupta 2005). Ook bij patiënten ouder dan 60, met ongunstige cytogenetica, variëren de responspercentages van 26% tot 34%; met een voorafgaande hematologische aandoening variëren ze tussen 28% en 46%; en met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 2 is dit ongeveer 26%. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

De afgelopen decennia bestond de standaard inductiechemotherapie voor acute myeloïde leukemie (AML) uit het "7+3"-regime van cytarabine plus een anthracycline. Standaard consolidatiechemotherapie bestond uit hoge doses cytarabine gedurende 3-4 cycli. Weinig onderzoeken hebben oudere patiënten met AML gerandomiseerd om standaard remissie-inductie (d.w.z. anthracycline-bevattende) chemotherapie te ontvangen versus palliatieve therapie of minder intensieve chemotherapie. De mediane overleving van oudere volwassenen met AML die worden behandeld met cytarabine plus een anthracycline volgens het "7+3"-schema is 8 tot 12 maanden (Estey 2007, Rowe 2004). Minder dan 10% van de patiënten blijft langer dan 3 jaar in remissie. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

De Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) heeft een onderzoek uitgevoerd bij 60 patiënten en hen gerandomiseerd naar intensieve chemotherapie (daunorubicine 30 mg/m2/dag intraveneus [IV] gedurende 3 dagen, vincristine 1 mg/m2/dag IV op Dag 2, cytarabine 100 mg/m2/dag i.v. gedurende 7 dagen met 50 mg/m2/dag i.v. bolus elke 12 uur gedurende 7 dagen) of een "wacht en wacht"-aanpak (alleen ondersteunende zorg met hydroxyurea 3 g oraal op dag 1 en 4 en LDAC (subcutaan cytarabine) 100 mg/m2 elke 12 uur SC op dag 2, 3, 5 en 6 alleen toegediend wanneer leukemiegerelateerde symptomen optraden). Alle patiënten waren ouder dan 65 jaar, maar moesten de orgaanfunctie en prestatiestatus behouden. De patiënten die inductiechemotherapie kregen, hadden een hoger percentage complete remissie (CR) (58% versus 0%), lagere incidentie van vroege mortaliteit (3/31 versus 18/29 patiënten), langere mediane overleving (21 weken versus 11 weken). weken) en een grotere overlevingskans na 2,5 jaar (17% vs. 0%). De mediane opnameduur verschilde statistisch niet tussen de twee groepen.

In het onderzoek uitgevoerd door Tilly et al (Tilly 1990) bij patiënten >65 jaar oud, werden 87 patiënten gerandomiseerd naar ofwel LDAC 10 mg/m2 SC elke 12 uur gedurende 21 dagen of standaard chemotherapie-inductie met rubidazon (een van daunorubicine afgeleid middel ) 100 mg/m2 IV gedurende 4 dagen plus cytarabine 200 mg/m2 IV gedurende 7 dagen. De arm met gecombineerde chemotherapie ging gepaard met een vroegtijdig overlijdenspercentage van 31% vergeleken met 10% in de arm met lagere dosis. Er was een hoger CR-percentage in de rubidazon/cytarabine-arm (52% versus 32%), maar er werd alleen een trend naar verbeterde overleving in het voordeel van deze arm gemeld (12,8 maanden versus 8,8 maanden).

Herhaalde cycli van hoge doses Cytarabine (HiDAC-3 g/m2 ARA-C tweemaal daags op dag 1, 3, 5) is een effectief consolidatieregime voor AML-patiënten gebaseerd op de CALGB in 1994 (Mayer 1994). Bij patiënten jonger dan 60 jaar produceerde dit protocol een hoge mate van continue CR. Bij patiënten ouder dan 60 jaar werd echter een hoge mate van neurotoxiciteit gemeld bij gebruik van dit regime (Mayer 1994). Een vervolgonderzoek wijzigde dit protocol door Intermediate Dose Cytarabine (IDAC) (1 g/m2 ARA-C tweemaal daags op dag 1, 3, 5) toe te passen en het regime toe te passen op een groep oudere patiënten (≥60 jaar) met de nieuwe AML. Dit protocol (IDAC) bleek een effectief en goed verdragen consolidatieregime voor oudere patiënten te zijn (Sperr 2004). Op basis van deze studie waren de mediane totale overleving, ziektevrije overleving en continue CR respectievelijk 10,6, 15,5 en 15,9 maanden (Sperr 2004).

Uit de gegevens die in deze onderzoeken zijn verkregen, blijkt dus dat chemotherapie in een of andere vorm superieur is aan alleen de beste ondersteunende zorg of de beste ondersteunende zorg met chemotherapie die wordt gestart na bewijs van ziekteprogressie. Geen enkele behandelingsbenadering lijkt echter adequaat en kan worden beschouwd als de standaardbehandeling voor oudere AML-patiënten. Er zijn dus verbeterde behandelstrategieën en meer geschikte chemotherapieregimes nodig (Harry 2007). Bovendien is het niet duidelijk hoe chemotherapie het beste kan worden toegediend met de momenteel beschikbare geneesmiddelen, rekening houdend met inductie- en consolidatiebehandelingen.

Verschillende categorieën van nieuwe therapieën zijn in ontwikkeling, waaronder multidrug resistance (MDR) reversal agents, immunomodulerende therapieën en signaaltransductietargeting. Tabel 1 toont voorbeelden van doelen en agentia die zijn ontwikkeld en worden ontwikkeld. Gezien het gebrek aan normen bij de behandeling van oudere AML, is het gebruik van deze nieuwere middelen bij de behandeling van AML gerechtvaardigd.

Tabel 1: Doelstellingen voor nieuwe middelen voor acute myeloïde leukemie (Medscape.com) Doelen Middelen CD33 Gemtuzumab ozogamicine CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Ciclosporine, PSC-833 Angiogenese en/of VEGF Thalidomide, SU-5416, bevacizumab-antilichamen Hypermethylated chromatine Decitabine Histondeacetylase Fenylbutyraat trichostatine A, trapoxin Bcl-2 Bcl-2 antisense S -fasecontrolepunt UCN-01 20S-proteasoom PS-341 Tyrosinekinase (c-kit-receptor) STI-571 Flt-3-kinase CEP-701 Farnesyltransferase BMS-214662, R115777

Een aanzienlijk percentage van de oudere volwassenen bereikt een volledige remissie met inductiechemotherapie, maar bijna al deze patiënten zullen binnen gemiddeld vier tot acht maanden terugvallen, tenzij ze aanvullende cytotoxische therapie krijgen (Cassileth 1999). Zelfs met therapie na remissie komen recidieven vaak voor. Bovendien wordt therapie na remissie bij oudere volwassenen bemoeilijkt door hoge percentages behandelingsgerelateerde toxiciteit.

Om het probleem van post-remissietherapie aan te pakken, voerde de Noordse MDS-groep een fase II-onderzoek in meerdere centra uit, waarin langdurig onderhoud met azacitidine werd bestudeerd. Ze bestudeerden patiënten met een hoog risico op MDS en AML die voortkwamen uit MDS. De gemiddelde leeftijd van de groep was 68 jaar. Patiënten die CR bereikten na inductie kregen een lage dosis azacitidine sq 5 van de 28 dagen tot terugval. Ze noteerden een mediane CR-duur van 13,5 maanden en constateerden zeer milde bijwerkingen (Grovdal 2008).

In een ander fase II-onderzoek werd Decitabine gebruikt voor onbehandelde AML-patiënten ouder dan 60 die geen kandidaat waren voor intensieve chemotherapie (of die weigerden). PS was ECOG

Een retrospectieve studie bestudeerde 141 oudere AML-patiënten in eerste CR na 7+3 inductiechemotherapie. Bij patiënten van 60-70 jaar verbeterde consolidatie ± onderhoudstherapie de resultaten (DFS en OS). Bij patiënten ouder dan 70 jaar en met WBC < 30 x109/l onderhoudstherapie zonder consolidatie verbeterde de uitkomst. Bij patiënten ouder dan 70 jaar en met WBC < 30 x 109/l verslechterde consolidatietherapie de resultaten. Bij patiënten ouder dan 70 jaar en met WBC > 30 x 109/l verbeterden zowel consolidatie- als onderhoudstherapie de resultaten niet (Corre 2005).

Het doel van deze studie is om vast te stellen of het haalbaar is om onderhoudsbehandeling (verlengde behandeling gedurende meerdere maanden) met decitabine toe te passen bij oudere patiënten met AML nadat ze een remissie hebben bereikt met standaardchemotherapie. De studie is ook gericht op het verkrijgen van voorlopige resultaten over de vraag of deze aanpak de periode van remissie na standaardchemotherapie verlengt. De onderzoeksgroep zal bestaan ​​uit ouderen (≥60 jaar), patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) die een agressieve therapie kunnen verdragen.