Manutenção com Decitabina em Pacientes Idosos com Leucemia Mielóide Aguda

A idade média dos pacientes com LMA na apresentação é entre 65 a 70 anos (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) e a incidência de LMA aumenta com o avanço da idade (Wingo 1995). Diante disso, atenção redobrada deve ser voltada para pacientes adultos com 60 anos ou mais com essa doença. As estratégias de tratamento em pacientes mais jovens estão bem estabelecidas, no entanto, a terapia em idosos merece atenção especial (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Além disso, o progresso no tratamento da LMA na população idosa não está próximo do progresso feito no tratamento da população mais jovem (Stone 2002, Kantarjian 2006). A baixa tolerabilidade e o benefício questionável do tratamento deixaram os pacientes idosos com LMA muitas vezes sem opções de tratamento eficazes ou com os melhores cuidados de suporte. De acordo com os registros do Medicare, apenas 30% de uma coorte de 2.657 pacientes com LMA com mais de 65 anos receberam tratamento quimioterápico (44% em pacientes de 65 a 74 anos, 24% em pacientes de 75 a 84 e 6% em pacientes de 85 anos ou mais). . A mortalidade foi de 86% em 1 ano e 94% em 2 anos após o diagnóstico. A sobrevida global nesta coorte foi de apenas 2 meses (Menzin 2002). O estudo não conseguiu distinguir entre quimioterapia de indução intensiva e terapia paliativa.

Apesar de melhoras modestas nos resultados de pacientes mais jovens com LMA, adultos com mais de 55 anos de idade (a maioria dos pacientes com LMA) continuam mal (Tallman 2005).

Em pacientes com mais de 60 anos, as taxas de resposta variaram de 40% a 55% e em pacientes com mais de 70 anos variaram de 24% a 33% (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Fatores relacionados ao paciente e à leucemia podem explicar o mau resultado de pacientes idosos com LMA (Harry 2007, Gupta 2005). Também em pacientes com mais de 60 anos, com citogenética adversa, as taxas de resposta variam de 26% a 34%; com distúrbio hematológico antecedente variam entre 28% e 46%; e com o status de desempenho (PS) 2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é de cerca de 26%. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Nas últimas décadas, a quimioterapia de indução padrão para leucemia mielóide aguda (LMA) consistiu no regime "7+3" de citarabina mais uma antraciclina. A quimioterapia de consolidação padrão consistiu em altas doses de citarabina por 3-4 ciclos. Poucos estudos randomizaram pacientes idosos com LMA para receber quimioterapia de indução de remissão padrão (isto é, contendo antraciclina) versus terapia paliativa ou quimioterapia menos intensiva. A sobrevida média de adultos mais velhos com LMA tratados com citarabina mais uma antraciclina no esquema "7+3" é de 8 a 12 meses (Estey 2007, Rowe 2004). Menos de 10% dos pacientes permanecem em remissão por mais de 3 anos. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

A Organização Europeia para a Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) realizou um estudo em 60 pacientes e os randomizou para quimioterapia intensiva (daunorrubicina 30 mg/m2/dia por via intravenosa [IV] por 3 dias, vincristina 1 mg/m2/dia IV em Dia 2, citarabina 100 mg/m2/dia IV por 7 dias com 50 mg/m2/dia IV em bolus a cada 12 horas por 7 dias) ou uma abordagem de "vigiar e esperar" (cuidados de suporte apenas com hidroxiureia 3 g PO nos Dias 1 e 4 e LDAC (citarabina subcutânea) 100 mg/m2 a cada 12 horas SC nos dias 2, 3, 5 e 6 administrados apenas quando ocorreram sintomas relacionados à leucemia). Todos os pacientes tinham mais de 65 anos de idade, mas tinham função de órgão preservada e performance status. Os pacientes que receberam quimioterapia de indução tiveram uma taxa de remissão completa (CR) mais alta (58% vs. 0%), menor incidência de mortalidade precoce (3/31 vs. 18/29 pacientes), maior sobrevida média (21 semanas vs. 11 semanas) e maior chance de sobrevida em 2,5 anos (17% vs. 0%). A duração mediana da hospitalização não diferiu estatisticamente entre os dois grupos.

No estudo realizado por Tilly et al (Tilly 1990) em pacientes com mais de 65 anos de idade, 87 pacientes foram randomizados para receber LDAC 10 mg/m2 SC a cada 12 horas por 21 dias ou indução de quimioterapia padrão com rubidazona (um agente derivado da daunorrubicina ) 100 mg/m2 IV por 4 dias mais citarabina 200 mg/m2 IV por 7 dias. O braço de quimioterapia combinada foi associado a uma taxa de mortalidade precoce de 31% em comparação com 10% no braço de dose mais baixa. Houve uma taxa de CR mais alta no braço rubidazona/citarabina (52% versus 32%), mas apenas uma tendência de melhora na sobrevida favorecendo este braço (12,8 meses versus 8,8 meses) foi relatada.

Ciclos repetitivos de alta dose de Citarabina (HiDAC-3 g/m2 ARA-C duas vezes ao dia nos dias 1, 3, 5) é um regime de consolidação eficaz para pacientes com LMA baseado no CALGB em 1994 (Mayer 1994). Em pacientes com menos de 60 anos, esse protocolo produziu uma alta taxa de RC contínua. No entanto, em pacientes com mais de 60 anos, foi relatada uma alta taxa de neurotoxicidade usando este esquema (Mayer 1994). Um estudo de acompanhamento modificou este protocolo usando Citarabina de Dose Intermediária (IDAC) (1 g/m2 ARA-C duas vezes ao dia nos dias 1, 3, 5) e aplicou o regime a um grupo de pacientes idosos (≥60 anos) com AML de novo. Este protocolo (IDAC) foi considerado um regime de consolidação eficaz e bem tolerado para pacientes idosos (Sperr 2004). Com base neste estudo, a sobrevida global mediana, a sobrevida livre de doença e a RC contínua foram de 10,6, 15,5 e 15,9 meses, respectivamente (Sperr 2004).

Assim, a partir dos dados obtidos nesses estudos, a quimioterapia de alguma forma é superior ao melhor tratamento de suporte isolado ou ao melhor tratamento de suporte com quimioterapia iniciada após evidência de progressão da doença. No entanto, nenhuma abordagem única de tratamento parece adequada e pode ser considerada o padrão de atendimento para pacientes idosos com LMA. Assim, são necessárias estratégias de tratamento melhoradas e regimes de quimioterapia mais adequados (Harry 2007). Além disso, não está claro qual a melhor forma de administrar a quimioterapia com as drogas atualmente disponíveis, levando em consideração os tratamentos de indução e consolidação.

Várias categorias diferentes de novas terapias estão em desenvolvimento, incluindo agentes de reversão de resistência a múltiplas drogas (MDR), terapias imunomoduladoras e direcionamento de transdução de sinal. A Tabela 1 mostra exemplos de alvos e agentes desenvolvidos e em desenvolvimento. Dada a falta de padrões no tratamento da LMA em idosos, justifica-se o uso desses novos agentes no tratamento da LMA.

Tabela 1: Metas para novos agentes para leucemia mielóide aguda (Medscape.com) Alvos Agentes CD33 Gentuzumabe ozogamicina CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Ciclosporina, PSC-833 Angiogênese e/ou VEGF Talidomida, SU-5416, anticorpos bevacizumabe Cromatina hipermetilada Decitabina Histona desacetilase Fenilbutirato tricostatina A, trapoxina Bcl-2 Bcl-2 antisense S ponto de verificação de fase UCN-01 20S proteassoma PS-341 Tirosina quinase (receptor c-kit) STI-571 Flt-3 quinase CEP-701 Farnesil transferase BMS-214662, R115777

Uma porcentagem considerável de adultos mais velhos atinge uma remissão completa com quimioterapia de indução, mas quase todos esses pacientes recaem em uma média de quatro a oito meses, a menos que recebam terapia citotóxica adicional (Cassileth 1999). Mesmo com a terapia pós-remissão, as recaídas são comuns. Além disso, a terapia pós-remissão em adultos mais velhos é complicada por altas taxas de toxicidade relacionada ao tratamento.

Para abordar o problema da terapia pós-remissão, o grupo Nordic MDS realizou um estudo multicêntrico de fase II, que estudou a manutenção a longo prazo com azacitidina. Eles estudaram pacientes com MDS de alto risco e AML decorrente de MDS. A idade média do grupo foi de 68 anos. Os pacientes que alcançaram CR após a indução receberam baixa dose de azacitidina sq 5 de 28 dias até a recaída. Eles observaram uma duração mediana de RC de 13,5 meses e observaram efeitos colaterais muito leves (Grovdal 2008).

Em outro estudo de fase II, a Decitabina foi usada para pacientes com LMA não tratados com mais de 60 anos que não eram candidatos à quimioterapia intensiva (ou que a recusaram). PS era ECOG

Um estudo retrospectivo estudou 141 pacientes idosos com LMA em primeira RC após quimioterapia de indução 7+3. Em pacientes com idades entre 60-70 anos, a terapia de consolidação ± manutenção melhorou os resultados (DFS e OS). Em pacientes com mais de 70 anos e com WBC < 30 x109/l, a terapia de manutenção sem consolidação melhorou os resultados. Em pacientes com mais de 70 anos e com WBC < 30 x 109/l, a terapia de consolidação piorou os resultados. Em pacientes com mais de 70 anos e com WBC > 30 x 109/l, a consolidação e/ou a terapia de manutenção não melhoraram os resultados (Corre 2005).

O objetivo deste estudo é determinar se é possível usar o tratamento de manutenção (tratamento prolongado por vários meses) com Decitabina em pacientes idosos com LMA após terem obtido remissão com quimioterapia padrão. O estudo também visa obter resultados preliminares sobre se esta abordagem prolonga o período de remissão após a quimioterapia padrão. O grupo de estudo incluirá idosos (≥60 anos de idade), pacientes com Leucemia Mielóide Aguda (LMA) que podem tolerar uma terapia agressiva.