Поддерживающая терапия децитабином у пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом

Средний возраст пациентов с ОМЛ на момент поступления составляет от 65 до 70 лет (Peterson, 1977, Brincker, 1985, Baudard, 1994), и заболеваемость ОМЛ увеличивается с возрастом (Wingo, 1995). Учитывая это, повышенное внимание следует уделить взрослым пациентам 60 лет и старше с данным заболеванием. Стратегии лечения у молодых пациентов хорошо известны, однако терапия у пожилых заслуживает особого внимания (Foon, 1981, Sebban, 1998, Lowenberg, 1998). Кроме того, прогресс в лечении ОМЛ у пожилых людей не идет ни в какое сравнение с прогрессом, достигнутым в лечении более молодого населения (Stone 2002, Kantarjian 2006). Плохая переносимость и сомнительная эффективность лечения приводят к тому, что пожилые взрослые пациенты с ОМЛ часто остаются без эффективных вариантов лечения или с наилучшей поддерживающей терапией. Согласно записям Medicare, только 30% когорты из 2657 пациентов с ОМЛ старше 65 лет получали химиотерапевтическое лечение (44% у пациентов от 65 до 74 лет, 24% у пациентов от 75 до 84 лет и 6% у пациентов 85 лет и старше). . Смертность составила 86% через 1 год и 94% через 2 года после постановки диагноза. Общая выживаемость в этой когорте составила всего 2 месяца (Menzin, 2002). В исследовании не удалось провести различие между интенсивной индукционной химиотерапией и паллиативной терапией.

Несмотря на небольшое улучшение исходов у более молодых пациентов с ОМЛ, у взрослых старше 55 лет (большинство пациентов с ОМЛ) по-прежнему наблюдается плохое самочувствие (Tallman 2005).

У пациентов старше 60 лет частота ответа колебалась от 40% до 55%, а у пациентов старше 70 лет — от 24% до 33% (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Факторы, связанные с пациентом и лейкемией, могут объяснить плохой результат у пожилых пациентов с ОМЛ (Harry 2007, Gupta 2005). Также у пациентов старше 60 лет с неблагоприятной цитогенетикой частота ответа колеблется от 26% до 34%; при предшествующем гематологическом заболевании они колеблются от 28% до 46%; и со статусом эффективности (PS) 2 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) он составляет около 26%. (Гримвейд, 2001 г., Роу, 2004 г., Аппельбаум, 2006 г.).

В течение последних нескольких десятилетий стандартная индукционная химиотерапия острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) состояла из схемы «7+3» цитарабина плюс антрациклина. Стандартная консолидирующая химиотерапия состояла из высоких доз цитарабина в течение 3-4 циклов. В нескольких исследованиях пациентов пожилого возраста с ОМЛ рандомизировали для получения стандартной химиотерапии для индукции ремиссии (т. е. антрациклинсодержащей) в сравнении с паллиативной терапией или менее интенсивной химиотерапией. Медиана выживаемости пожилых людей с ОМЛ, получавших цитарабин плюс антрациклин по схеме «7+3», составляет от 8 до 12 месяцев (Estey 2007, Rowe 2004). Менее 10% больных остаются в ремиссии более 3 лет. (Ловенберг, 1998 г., Годвин, 2003 г., Робоз, 2007 г.).

Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) провела исследование с участием 60 пациентов и рандомизировала их в группу интенсивной химиотерапии (даунорубицин 30 мг/м2/сут внутривенно [в/в] в течение 3 дней, винкристин 1 мг/м2/сут внутривенно на День 2, цитарабин 100 мг/м2/день в/в в течение 7 дней с 50 мг/м2/день внутривенно болюсно каждые 12 часов в течение 7 дней) или подход «наблюдай и жди» (только поддерживающая терапия с гидроксимочевиной 3 г перорально в 1-й день). и 4 и LDAC (цитарабин подкожно) 100 мг/м2 каждые 12 часов подкожно в дни 2, 3, 5 и 6, вводили только при появлении симптомов, связанных с лейкемией). Все пациенты были старше 65 лет, но должны были иметь сохраненные функции органов и работоспособность. Пациенты, получавшие индукционную химиотерапию, имели более высокую частоту полной ремиссии (ПР) (58% против 0%), более низкую частоту ранней смертности (3/31 против 18/29 пациентов), более длительную медиану выживаемости (21 нед против 11). недель) и больше шансов на выживание через 2,5 года (17% против 0%). Средняя продолжительность госпитализации статистически не отличалась между двумя группами.

В исследовании, проведенном Tilly et al (Tilly, 1990) у пациентов старше 65 лет, 87 пациентов были рандомизированы для получения либо LDAC в дозе 10 мг/м2 подкожно каждые 12 часов в течение 21 дня, либо стандартной индукционной химиотерапии рубидазоном (препарат на основе даунорубицина). ) 100 мг/м2 в/в в течение 4 дней плюс цитарабин 200 мг/м2 в/в в течение 7 дней. Группа комбинированной химиотерапии была связана с уровнем ранней смертности 31% по сравнению с 10% в группе с более низкой дозой. В группе рубидазон/цитарабин наблюдалась более высокая частота полного ответа (52% против 32%), но сообщалось только о тенденции к улучшению выживаемости в пользу этой группы (12,8 месяцев против 8,8 месяцев).

Повторяющиеся циклы высоких доз цитарабина (HiDAC-3 г/м2 ARA-C два раза в день в дни 1, 3, 5) являются эффективным режимом консолидации для пациентов с ОМЛ, основанным на CALGB в 1994 году (Mayer 1994). У пациентов моложе 60 лет этот протокол приводил к высокой частоте непрерывного полного ответа. Однако у пациентов старше 60 лет при использовании этого режима сообщалось о высокой степени нейротоксичности (Mayer, 1994). Последующее исследование изменило этот протокол, применив промежуточную дозу цитарабина (IDAC) (1 г/м2 ARA-C два раза в день в дни 1, 3, 5) и применив этот режим к группе пожилых пациентов (≥60 лет) с de novo ОМЛ. Этот протокол (IDAC) оказался эффективным и хорошо переносимым режимом консолидации для пожилых пациентов (Sperr 2004). На основании этого исследования медиана общей выживаемости, безрецидивной выживаемости и непрерывного полного ответа составила 10,6, 15,5 и 15,9 месяцев соответственно (Sperr 2004).

Таким образом, по данным, полученным в этих исследованиях, химиотерапия в той или иной форме превосходит только наилучшую поддерживающую терапию или наилучшую поддерживающую терапию с химиотерапией, начатой ​​после признаков прогрессирования заболевания. Однако ни один из подходов к лечению не представляется адекватным и может считаться стандартом лечения пожилых пациентов с ОМЛ. Таким образом, необходимы улучшенные стратегии лечения и более подходящие схемы химиотерапии (Harry 2007). Кроме того, неясно, как лучше проводить химиотерапию с помощью доступных в настоящее время препаратов, принимая во внимание индукционное и консолидирующее лечение.

Несколько различных категорий новых методов лечения находятся в стадии разработки, включая агенты для реверсии множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), иммуномодулирующие методы лечения и нацеливание на сигнальную трансдукцию. В таблице 1 приведены примеры разрабатываемых и разрабатываемых мишеней и агентов. Учитывая отсутствие стандартов в лечении ОМЛ пожилого возраста, использование этих более новых препаратов в лечении ОМЛ оправдано.

Таблица 1. Цели для новых агентов при остром миелогенном лейкозе (Medscape.com) Цели Агенты CD33 Гемтузумаб озогамицин CD45 131I-анти-CD45 MDR1/Pgp Циклоспорин, PSC-833 Ангиогенез и/или VEGF Талидомид, SU-5416, бевацизумаб антитела Гиперметилированный хроматин Децитабин Деацетилаза гистонов Фенилбутират трихостатин A, трапоксин Bcl-2 Bcl-2 антисмысловой S -фазовая контрольная точка UCN-01 20S протеасома PS-341 Тирозинкиназа (рецептор c-kit) STI-571 Flt-3 киназа CEP-701 Фарнезилтрансфераза BMS-214662, R115777

Значительный процент пожилых людей достигает полной ремиссии с помощью индукционной химиотерапии, но почти у всех этих пациентов возникает рецидив в среднем в течение четырех-восьми месяцев, если не проводится дополнительная цитотоксическая терапия (Cassileth 1999). Даже при постремиссионной терапии рецидивы часты. Кроме того, терапия после ремиссии у пожилых людей осложняется высокими показателями токсичности, связанной с лечением.

Для решения проблемы терапии после ремиссии группа Nordic MDS провела многоцентровое исследование фазы II, в котором изучалась долгосрочная поддерживающая терапия азацитидином. Они изучали пациентов с МДС высокого риска и ОМЛ, возникающих в результате МДС. Средний возраст группы составил 68 лет. Пациенты, достигшие полной ремиссии после индукции, получали низкие дозы азацитидина 5 раз в 28 дней до рецидива. Они отметили среднюю продолжительность CR 13,5 месяцев и отметили очень легкие побочные эффекты (Grovdal 2008).

В другом исследовании фазы II децитабин применяли у нелеченных больных ОМЛ старше 60 лет, которым не была назначена интенсивная химиотерапия (или которые отказались от нее). PS была ЭКОГ

В одном ретроспективном исследовании изучался 141 пожилой больной ОМЛ с первым ПР после индукционной химиотерапии 7+3. У пациентов в возрасте 60–70 лет консолидация ± поддерживающая терапия улучшала исходы (БСВ и ОВ). У пациентов старше 70 лет и с лейкоцитами < 30 x109/л поддерживающая терапия без консолидации улучшила результаты. У пациентов старше 70 лет и с лейкоцитами < 30 x 109/л консолидирующая терапия ухудшала результаты. У пациентов старше 70 лет и с лейкоцитами > 30 x 109/л ни консолидирующая, ни поддерживающая терапия не улучшали результаты (Corre 2005).

Целью данного исследования является определение целесообразности использования поддерживающей терапии (длительное лечение в течение нескольких месяцев) децитабином у пожилых пациентов с ОМЛ после достижения ими ремиссии стандартной химиотерапией. Исследование также направлено на получение предварительных результатов о том, продлевает ли этот подход период ремиссии после стандартной химиотерапии. В группу исследования войдут пожилые (≥60 лет) пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которые могут переносить агрессивную терапию.