Decitabinvedlikehold hos eldre pasienter med akutt myeloide leukemi

Medianalderen for pasienter med AML ved presentasjon er mellom 65 og 70 år (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) og forekomsten av AML øker med økende alder (Wingo 1995). Gitt dette bør økt oppmerksomhet rettes mot voksne pasienter 60 år eller eldre med denne sykdommen. Behandlingsstrategier hos yngre pasienter er godt etablert, men terapi hos eldre fortjener spesiell tankegang (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Også fremgang i behandlingen av AML i den eldre befolkningen er ikke i nærheten av fremskritt som er gjort i behandlingen av den yngre befolkningen (Stone 2002, Kantarjian 2006). Dårlig toleranse og tvilsom behandlingsgevinst har etterlatt eldre voksne pasienter med AML ofte uten effektive behandlingsalternativer eller med best mulig støtte. I følge Medicare-registrene ble bare 30 % av en kohort på 2657 AML-pasienter eldre enn 65 år gitt kjemoterapibehandling (44 % hos pasienter 65 til 74 år, 24 % hos pasienter 75 til 84 og 6 % hos pasienter 85 og over) . Dødeligheten var 86 % ved 1 år og 94 % ved 2 år etter diagnosen. Den totale overlevelsen i denne kohorten var bare 2 måneder (Menzin 2002). Studien kunne ikke skille mellom intensiv induksjonskjemoterapi og palliativ terapi.

Til tross for beskjedne forbedringer i utfall for yngre pasienter med AML, fortsetter voksne over 55 år (de fleste pasienter med AML) å gjøre det dårlig (Tallman 2005).

Hos pasienter over 60 år har responsraten variert fra 40 % til 55 % og hos pasienter over 70 år har variert fra 24 % til 33 % (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Pasient- og leukemirelaterte faktorer kan forklare det dårlige resultatet til eldre pasienter med AML (Harry 2007, Gupta 2005). Også hos pasienter over 60 år, med uønsket cytogenetikk, varierer responsratene fra 26 % til 34 %; med forutgående hematologisk lidelse varierer de mellom 28 % og 46 %; og med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 2 er det rundt 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

I de siste tiårene har standard induksjonskjemoterapi for akutt myeloid leukemi (AML) bestått av "7+3"-kuren med cytarabin pluss et antracyklin. Standard konsolideringskjemoterapi har bestått av høydose cytarabin i 3-4 sykluser. Få studier har randomisert eldre pasienter med AML til å motta standard remisjonsinduksjon (dvs. antracyklinholdig) kjemoterapi versus enten palliativ terapi eller mindre intensiv kjemoterapi. Median overlevelse for eldre voksne med AML behandlet med cytarabin pluss et antracyklin på "7+3"-skjemaet er 8 til 12 måneder (Estey 2007, Rowe 2004). Mindre enn 10 % av pasientene forblir i remisjon i mer enn 3 år. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

Den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) gjennomførte en studie på 60 pasienter og randomiserte dem til intensiv kjemoterapi (daunorubicin 30 mg/m2/dag intravenøst ​​[IV] i 3 dager, vinkristin 1 mg/m2/dag IV på Dag 2, cytarabin 100 mg/m2/dag IV i 7 dager med 50 mg/m2/dag IV bolus hver 12. time i 7 dager) eller en "se og vent"-tilnærming (støttende behandling alene med hydroksyurea 3 g PO på dag 1 og 4 og LDAC (subkutant cytarabin) 100 mg/m2 hver 12. time SC på dag 2, 3, 5 og 6 administrert kun når leukemi-relaterte symptomer oppsto). Alle pasientene var over 65 år, men måtte ha bevart organfunksjon og prestasjonsstatus. Pasientene som fikk induksjonskjemoterapi hadde en høyere fullstendig remisjon (CR) rate (58 % vs. 0 %), lavere forekomst av tidlig dødelighet (3/31 vs. 18/29 pasienter), lengre median overlevelse (21 uker vs. 11) uker) og større sjanse for overlevelse etter 2,5 år (17 % vs. 0 %). Median varighet av sykehusinnleggelse var ikke statistisk forskjellig mellom de to gruppene.

I studien utført av Tilly et al (Tilly 1990) hos pasienter >65 år, ble 87 pasienter randomisert til å motta enten LDAC 10 mg/m2 SC hver 12. time i 21 dager eller standard kjemoterapiinduksjon med rubidazon (et daunorubicin-avledet middel ) 100 mg/m2 IV i 4 dager pluss cytarabin 200 mg/m2 IV i 7 dager. Kombinasjonskjemoterapiarmen var assosiert med en 31 % tidlig dødsrate sammenlignet med 10 % i armen med lavere dose. Det var en høyere CR-rate i rubidazon/cytarabin-armen (52 % versus 32 %), men bare en trend mot forbedret overlevelse som favoriserte denne armen (12,8 måneder versus 8,8 måneder) ble rapportert.

Gjentatte sykluser med høy dose Cytarabin (HiDAC-3 g/m2 ARA-C to ganger daglig på dag 1, 3, 5) er et effektivt konsolideringsregime for AML-pasienter basert på CALGB i 1994 (Mayer 1994). Hos pasienter yngre enn 60 år ga denne protokollen en høy grad av kontinuerlig CR. Hos pasienter over 60 år ble det imidlertid rapportert en høy grad av nevrotoksisitet ved bruk av dette regimet (Mayer 1994). En oppfølgingsstudie endret denne protokollen ved å bruke intermediate dose Cytarabin (IDAC) (1 g/m2 ARA-C to ganger daglig på dag 1, 3, 5) og brukte regimet til en gruppe eldre pasienter (≥60 år) med de novo AML. Denne protokollen (IDAC) ble funnet å være et effektivt og godt tolerert konsolideringsregime for eldre pasienter (Sperr 2004). Basert på denne studien var median total overlevelse, sykdomsfri overlevelse og kontinuerlig CR henholdsvis 10,6, 15,5 og 15,9 måneder (Sperr 2004).

Fra dataene som er oppnådd i disse studiene, er kjemoterapi i en eller annen form overlegen best støttende behandling alene eller beste støttende behandling med kjemoterapi initiert etter tegn på sykdomsprogresjon. Ingen enkeltbehandlingstilnærming virker imidlertid adekvat og kan betraktes som standardbehandling for eldre AML-pasienter. Det er derfor behov for forbedrede behandlingsstrategier og mer egnede kjemoterapiregimer (Harry 2007). I tillegg er det ikke klart hvordan man best kan administrere kjemoterapi med for tiden tilgjengelige legemidler, tatt i betraktning induksjons- og konsolideringsbehandlinger.

Flere forskjellige kategorier av nye terapier er under utvikling, inkludert multidrug-resistens (MDR) reverseringsmidler, immunmodulerende terapier og signaltransduksjonsmålretting. Tabell 1 viser eksempler på mål og agenter utviklet og under utvikling. Gitt mangelen på standarder for behandling av eldre AML, er bruk av disse nyere midlene i behandling av AML berettiget.

Tabell 1: Mål for nye midler for akutt myelogen leukemi (Medscape.com) Målemidler CD33 Gemtuzumab ozogamicin CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Cyclosporine, PSC-833 Angiogenese og/eller VEGF Thalidomide, SU-5416, bevacizumab antistoffer Hypermetylert kromatin Decitabine Trichoenylatin Acletylen B-trapsyttraphen phenstatin B-cloksyra -fasekontrollpunkt UCN-01 20S proteasom PS-341 Tyrosinkinase (c-kit reseptor) STI-571 Flt-3 kinase CEP-701 Farnesyltransferase BMS-214662, R115777

En betydelig prosentandel av eldre voksne oppnår en fullstendig remisjon med induksjonskjemoterapi, men nesten alle disse pasientene vil få tilbakefall innen en median på fire til åtte måneder med mindre de får ytterligere cellegiftbehandling (Cassileth 1999). Selv med post-remisjonsterapi er tilbakefall vanlig. Videre er post-remisjonsterapi hos eldre voksne komplisert av høye forekomster av behandlingsrelatert toksisitet.

For å løse problemet med post-remisjonsterapi, utførte den nordiske MDS-gruppen en fase II multisenterstudie, som studerte langsiktig vedlikehold med azacitidin. De studerte pasienter med høyrisiko MDS og AML som følge av MDS. Gjennomsnittsalderen for gruppen var 68 år. Pasienter som oppnådde CR etter induksjon fikk lavdose azacitidin sq 5 av 28 dager frem til tilbakefall. De noterte en median CR-varighet på 13,5 måneder og noterte svært milde bivirkninger (Grovdal 2008).

I en annen fase II-studie ble Decitabine brukt til ubehandlede AML-pasienter over 60 år som ikke var kandidater for intensiv kjemoterapi (eller som nektet det). PS var ECOG

En retrospektiv studie studerte 141 eldre AML-pasienter i første CR etter 7+3 induksjonskjemoterapi. Hos pasienter i alderen 60-70 år, forbedret konsolidering ± vedlikeholdsterapi resultatene (DFS og OS). Hos pasienter eldre enn 70 og med WBC < 30 x109/l vedlikeholdsbehandling uten konsolidering forbedret utfall. Hos pasienter over 70 år og med WBC < 30 x 109/l forverret konsolideringsterapi utfall. Hos pasienter eldre enn 70 og med WBC > 30 x 109/l, forbedret ikke både konsoliderings- og/eller vedlikeholdsbehandling resultatene (Corre 2005).

Hensikten med denne studien er å finne ut om det er mulig å bruke vedlikeholdsbehandling (langvarig behandling over flere måneder) med Decitabine hos eldre pasienter med AML etter at de har oppnådd remisjon med standard kjemoterapi. Studien tar også sikte på å oppnå foreløpige resultater om denne tilnærmingen forlenger perioden med remisjon etter standard kjemoterapi. Studiegruppen vil inkludere eldre (≥60 år), pasienter med akutt myeloid leukemi (AML) som kan tolerere en aggressiv terapi.