노인 급성 골수성 백혈병 환자의 Decitabine 유지

발병 당시 AML 환자의 평균 연령은 65세에서 70세 사이이며(Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994) AML 발병률은 나이가 들면서 증가합니다(Wingo 1995). 따라서 이 질환을 앓고 있는 60세 이상의 성인 환자에 대한 관심이 높아져야 합니다. 젊은 환자에 대한 치료 전략은 잘 확립되어 있지만 노인에 대한 치료는 특별한 고려가 필요합니다(Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). 또한 노인 집단에서 AML 치료의 진전은 젊은 집단의 치료에서 이루어진 진전에 가깝지 않습니다(Stone 2002, Kantarjian 2006). 낮은 내약성과 의심스러운 치료 혜택으로 인해 AML을 앓고 있는 노인 환자는 종종 효과적인 치료 옵션이 없거나 최선의 지지 요법을 받게 되었습니다. Medicare 기록에 따르면 65세 이상의 AML 환자 2657명 중 30%만이 화학 요법 치료를 받았습니다(65~74세 환자의 44%, 75~84세 환자의 24%, 85세 이상 환자의 6%). . 사망률은 진단 후 1년에 86%, 2년에 94%였습니다. 이 코호트의 전체 생존 기간은 2개월에 불과했습니다(Menzin 2002). 이 연구는 집중 유도 화학 요법과 완화 요법을 구분할 수 없었습니다.

AML이 있는 젊은 환자의 결과가 완만하게 개선되었음에도 불구하고 55세 이상의 성인(AML 환자의 대부분)은 계속해서 좋지 않은 상태를 유지하고 있습니다(Tallman 2005).

60세 이상의 환자에서 반응률은 40%에서 55% 범위였으며 70세 이상의 환자에서는 24%에서 33% 범위였습니다(Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). 환자 및 백혈병 관련 요인은 AML이 있는 노인 환자의 불량한 결과를 설명할 수 있습니다(Harry 2007, Gupta 2005). 또한 60세 이상의 환자에서 불리한 세포유전학이 있는 경우 반응률은 26%에서 34%까지 다양합니다. 선행 혈액학적 장애가 있는 경우 28%에서 46% 사이입니다. 그리고 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태(PS) 2에서는 약 26%입니다. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

지난 수십 년 동안 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 표준 유도 화학요법은 시타라빈과 안트라사이클린의 "7+3" 요법으로 구성되었습니다. 표준 강화 화학요법은 3-4주기 동안 고용량 시타라빈으로 구성되었습니다. 고령의 AML 환자를 완화 유도(즉, 안트라사이클린 함유) 화학 요법과 완화 요법 또는 덜 집중적인 화학 요법을 무작위로 비교한 시험은 거의 없습니다. "7+3" 일정에서 시타라빈과 안트라사이클린 병용으로 치료받은 AML이 있는 노인의 평균 생존 기간은 8~12개월입니다(Estey 2007, Rowe 2004). 10% 미만의 환자가 3년 이상 관해 상태를 유지합니다. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

EORTC(European Organization for the Research and Treatment of Cancer)는 60명의 환자를 대상으로 시험을 실시하고 무작위로 집중 화학 요법(3일 동안 daunorubicin 30 mg/m2/day 정맥 주사[IV], 2일, 시타라빈 100mg/m2/일 정맥주사 7일 동안 50mg/m2/일 IV 볼루스 50mg/m2/일 7일 동안 12시간마다) 또는 "지켜보고 기다리는" 접근법(제1일에 하이드록시우레아 3g PO와 함께 지지 요법 단독 투여) 및 4 및 LDAC(피하 시타라빈) 100 mg/m2 12시간마다 SC를 2일, 3일, 5일 및 6일에 백혈병 관련 증상이 발생한 경우에만 투여함). 모든 환자는 65세 이상이었지만 장기 기능과 수행 상태가 보존되어 있어야 했습니다. 유도 화학 요법을 받은 환자는 더 높은 완전 관해(CR) 비율(58% 대 0%), 더 낮은 조기 사망 발생률(3/31 대 18/29 환자), 더 긴 중앙 생존(21주 대 11주)을 보였습니다. 주) 및 ​​2.5년 생존 가능성이 더 높습니다(17% 대 0%). 입원 기간 중앙값은 두 그룹 간에 통계적으로 차이가 없었습니다.

65세 이상의 환자를 대상으로 Tilly 등(Tilly 1990)이 수행한 연구에서 87명의 환자는 21일 동안 12시간마다 LDAC 10mg/m2 SC를 받거나 rubidazone(다우노루비신 유래 약제 ) 4일 동안 100mg/m2 IV + 7일 동안 시타라빈 200mg/m2 IV. 병용 화학요법군은 저용량군에서 10%에 비해 조기 사망률이 31% 높았습니다. 루비다존/시타라빈 치료군에서 CR 비율이 더 높았지만(52% 대 32%), 이 치료군에 유리한 생존 개선 경향만 보고되었습니다(12.8개월 대 8.8개월).

고용량 시타라빈(HiDAC-3 g/m2 ARA-C 1일 2회, 1일, 3일, 5일)의 반복 주기는 1994년 CALGB(Mayer 1994)에 기초한 AML 환자를 위한 효과적인 통합 요법입니다. 60세 미만의 환자에서 이 프로토콜은 높은 비율의 지속적인 CR을 생성했습니다. 그러나 60세 이상의 환자에서 이 요법을 사용하면 높은 비율의 신경독성이 보고되었습니다(Mayer 1994). 후속 연구에서는 중간 용량 시타라빈(IDAC)(1g/m2 ARA-C 1일 2회, 1일, 3일, 5일)을 사용하여 이 프로토콜을 수정했으며, 새로운 AML. 이 프로토콜(IDAC)은 노인 환자를 위한 효과적이고 내약성 강화 요법인 것으로 밝혀졌습니다(Sperr 2004). 이 연구에 기초하여 중간 전체 생존, 무병 생존 및 지속적인 CR은 각각 10.6, 15.5 및 15.9개월이었습니다(Sperr 2004).

따라서 이러한 연구에서 얻은 데이터에 따르면 어떤 형태의 화학 요법은 최상의 지지 요법 단독 또는 질병 진행의 증거가 나타난 후에 화학 요법을 시작하는 최상의 지지 요법보다 우수합니다. 그러나 단일 치료 접근법은 적합하지 않으며 노인 AML 환자에 대한 치료 표준으로 간주될 수 있습니다. 따라서 개선된 치료 전략과 보다 적합한 화학 요법이 필요합니다(Harry 2007). 또한 유도 및 강화 치료를 고려하여 현재 사용 가능한 약물로 화학 요법을 가장 잘 관리하는 방법이 명확하지 않습니다.

다제내성(MDR) 역전제, 면역 조절 요법 및 신호 전달 표적화를 포함하여 여러 가지 범주의 새로운 요법이 개발 중입니다. 표 1은 개발 및 개발중인 대상 및 에이전트의 예를 보여줍니다. 노인성 AML 치료에 표준이 없다는 점을 감안할 때 AML 치료에 이러한 새로운 약제를 사용하는 것이 타당합니다.

표 1: 급성 골수성 백혈병에 대한 새로운 약제의 목표(Medscape.com) 표적 작용제 CD33 Gemtuzumab ozogamicin CD45 131I-항-CD45 MDR1/Pgp 사이클로스포린, PSC-833 혈관신생 및/또는 VEGF 탈리도마이드, SU-5416, 베바시주맙 항체 과메틸화 염색질 데시타빈 히스톤 데아세틸라제 페닐부티레이트 트리코스타틴 A, 트라폭신 Bcl-2 Bcl-2 안티센스 S -phase checkpoint UCN-01 20S proteasome PS-341 Tyrosine kinase (c-kit receptor) STI-571 Flt-3 kinase CEP-701 Farnesyl transferase BMS-214662, R115777

상당한 비율의 노인들이 유도 화학 요법으로 완전한 관해에 도달하지만 거의 모든 환자들이 추가적인 세포 독성 요법을 받지 않는 한 중앙값 4-8개월 내에 재발합니다(Cassileth 1999). 관해 후 치료를 받더라도 재발이 흔합니다. 또한, 고령자의 관해 후 요법은 높은 치료 관련 독성 비율로 인해 복잡해집니다.

관해 후 치료의 문제를 해결하기 위해 Nordic MDS 그룹은 아자시티딘을 사용한 장기 유지를 연구하는 2상 다기관 연구를 수행했습니다. 그들은 MDS에서 발생하는 고위험 MDS 및 AML 환자를 연구했습니다. 그룹의 평균 연령은 68세였다. 유도 후 CR을 달성한 환자는 재발까지 28일 중 저용량 아자시티딘 sq 5를 투여받았다. 그들은 CR 기간 중앙값이 13.5개월이고 매우 경미한 부작용을 언급했습니다(Grovdal 2008).

또 다른 2상 시험에서 Decitabine은 집중 화학 요법의 대상자가 아닌(또는 이를 거부한) 60세 이상의 치료되지 않은 AML 환자에게 사용되었습니다. PS는 ECOG였습니다.

한 후향적 연구는 7+3 유도 화학요법 후 첫 CR에서 141명의 노인 AML 환자를 연구했습니다. 60-70세의 환자에서 강화 ± 유지 요법은 결과(DFS 및 OS)를 개선했습니다. 70세 이상이고 WBC < 30 x109/l인 환자에서 통합 없이 유지 요법으로 결과가 개선되었습니다. 70세 이상이고 WBC < 30 x 109/l인 환자에서 강화 요법은 결과를 악화시켰습니다. 70세 이상이고 WBC > 30 x 109/l인 환자의 경우 강화 및/또는 유지 요법 모두 결과를 개선하지 못했습니다(Corre 2005).

이 연구의 목적은 AML 노인 환자가 표준 화학요법으로 관해를 얻은 후 Decitabine으로 유지 치료(수개월에 걸친 장기 치료)를 사용하는 것이 가능한지 여부를 결정하는 것입니다. 이 연구는 또한 이 접근법이 표준 화학 요법 후 차도 기간을 연장하는지 여부에 대한 예비 결과를 얻는 것을 목표로 합니다. 연구 그룹에는 공격적인 치료를 견딜 수 있는 노인(≥60세), 급성 골수성 백혈병(AML) 환자가 포함됩니다.