Decitabin fenntartása idős, akut mieloid leukémiás betegeknél

Az AML-ben szenvedő betegek medián életkora a megjelenéskor 65 és 70 év között van (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994), és az AML előfordulása az életkor előrehaladtával növekszik (Wingo 1995). Emiatt fokozott figyelmet kell fordítani az e betegségben szenvedő, 60 éves vagy annál idősebb felnőtt betegekre. A fiatalabb betegek kezelési stratégiái jól megalapozottak, azonban az idősek terápiája különös figyelmet érdemel (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Szintén az AML kezelésében az idős populációban elért előrelépés közel sem éri el a fiatalabb populáció kezelésében elért fejlődést (Stone 2002, Kantarjian 2006). A rossz tolerálhatóság és a megkérdőjelezhető kezelési előnyök miatt az AML-ben szenvedő idősebb felnőtt betegek gyakran hatékony kezelési lehetőségek vagy a legjobb támogató ellátás nélkül maradnak. A Medicare nyilvántartása szerint a 2657, 65 évnél idősebb AML-betegből álló kohorsz mindössze 30%-a részesült kemoterápiás kezelésben (44% a 65-74 éves betegeknél, 24% a 75-84 éves betegeknél, és 6% a 85 év feletti betegeknél). . A halálozás 86% volt a diagnózist követő 1 évben és 94% a 2 év elteltével. A teljes túlélés ebben a kohorszban mindössze 2 hónap volt (Menzin 2002). A vizsgálat nem tudott különbséget tenni az intenzív indukciós kemoterápia és a palliatív terápia között.

A fiatalabb, AML-ben szenvedő betegek kimenetelének szerény javulása ellenére az 55 év feletti felnőttek (az AML-ben szenvedő betegek többsége) továbbra is rosszul teljesítenek (Tallman 2005).

A 60 év feletti betegeknél a válaszadási arány 40% és 55% között, a 70 év feletti betegeknél pedig 24% és 33% között változott (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). A betegekkel és a leukémiával kapcsolatos tényezők magyarázatot adhatnak az idősebb AML-ben szenvedő betegek rossz eredményére (Harry 2007, Gupta 2005). A nemkívánatos citogenetikával rendelkező 60 év feletti betegeknél is a válaszarány 26% és 34% között van; megelőző hematológiai rendellenesség esetén 28% és 46% között mozog; az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz (PS) 2 esetén pedig 26% körüli. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Az elmúlt évtizedekben az akut mieloid leukémia (AML) standard indukciós kemoterápiája a citarabin és egy antraciklin „7+3” kezelési rendjéből állt. A standard konszolidációs kemoterápia nagy dózisú citarabinból állt, 3-4 cikluson keresztül. Kevés vizsgálatban randomizáltak idősebb AML-ben szenvedő betegeket standard remissziós indukciós (azaz antraciklin tartalmú) kemoterápiás kezelésre, szemben a palliatív terápiával vagy a kevésbé intenzív kemoterápiával. A citarabinnal és antraciklinnel a „7+3” ütemterv szerint kezelt, AML-ben szenvedő idősebb felnőttek átlagos túlélése 8-12 hónap (Estey 2007, Rowe 2004). A betegek kevesebb mint 10%-a marad remisszióban több mint 3 évig. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

Az Európai Rákkutató és Kezelési Szervezet (EORTC) 60 betegen végzett vizsgálatot, és randomizálta őket intenzív kemoterápiára (3 napon keresztül intravénásan 30 mg/m2 daunorubicin [IV], vinkrisztin 1 mg/m2/nap IV. 2. nap, citarabin 100 mg/m2/nap IV 7 napon keresztül 50 mg/m2/nap IV bolusszal 12 óránként 7 napon keresztül) vagy "figyelj és várj" megközelítés (csak szupportív kezelés 3 g PO hidroxi-karbamiddal az 1. napon és 4, valamint LDAC (szubkután citarabin) 100 mg/m2 12 óránként szubkután a 2., 3., 5. és 6. napon, csak akkor adták be, ha leukémiával kapcsolatos tünetek jelentkeztek. Minden beteg 65 évnél idősebb volt, de meg kellett őriznie a szervfunkciókat és a teljesítőképességet. Az indukciós kemoterápiában részesült betegeknél magasabb volt a teljes remisszió (CR) aránya (58% vs. 0%), alacsonyabb volt a korai mortalitás incidenciája (3/31 vs. 18/29 beteg), hosszabb volt a medián túlélés (21 hét vs. 11). hét) és nagyobb a túlélési esély 2,5 éves korban (17% vs. 0%). A kórházi kezelés medián időtartama statisztikailag nem különbözött a két csoport között.

Tilly és munkatársai (Tilly 1990) 65 év feletti betegeken végzett vizsgálatában 87 beteget randomizáltak arra, hogy 10 mg/m2 LDAC-t kapjanak 12 óránként 21 napon keresztül, vagy standard kemoterápiás indukciót rubidazonnal (daunorubicin eredetű szer) ) 100 mg/m2 IV 4 napig plusz citarabin 200 mg/m2 IV 7 napig. A kombinált kemoterápiás kar 31%-os korai halálozási arányt mutatott, szemben az alacsonyabb dózisú csoport 10%-ával. Magasabb volt a CR arány a rubidazon/citarabin karban (52% versus 32%), de csak a túlélés javulása irányába mutató tendenciáról számoltak be, amely ennek a karnak kedvez (12,8 hónap versus 8,8 hónap).

A nagy dózisú citarabin (HiDAC-3 g/m2 ARA-C naponta kétszer, az 1., 3. és 5. napon) ismétlődő ciklusai hatékony konszolidációs kezelési rend az AML-es betegek számára az 1994-es CALGB alapján (Mayer 1994). A 60 évnél fiatalabb betegeknél ez a protokoll magas arányú folyamatos CR-t eredményezett. A 60 évnél idősebb betegeknél azonban magas arányú neurotoxicitásról számoltak be ezzel a kezelési renddel (Mayer 1994). Egy nyomon követési vizsgálat módosította ezt a protokollt közepes dózisú citarabin (IDAC) (1 g/m2 ARA-C naponta kétszer, az 1., 3. és 5. napon) alkalmazásával, és alkalmazta a kezelési rendet idős (≥60 éves) betegek csoportján. de novo AML. Ez a protokoll (IDAC) hatékony és jól tolerálható konszolidációs kezelési rendnek bizonyult idős betegek számára (Sperr 2004). E tanulmány alapján a teljes túlélés mediánja, a betegségmentes túlélés és a folyamatos CR 10,6, 15,5 és 15,9 hónap volt (Sperr 2004).

Így az ezekben a vizsgálatokban kapott adatok alapján a kemoterápia valamilyen formában jobb, mint a legjobb szupportív kezelés önmagában vagy a legjobb szupportív kezelés a betegség progressziójának bizonyítéka után indított kemoterápiával. Azonban egyetlen kezelési megközelítés sem tűnik megfelelőnek, és az idős AML-es betegek ellátásának standardjának tekinthető. Ezért jobb kezelési stratégiákra és megfelelőbb kemoterápiás sémákra van szükség (Harry 2007). Ezenkívül nem világos, hogyan lehet a legjobban beadni a kemoterápiát a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekkel, figyelembe véve az indukciós és konszolidációs kezeléseket.

Az új terápiák számos különböző kategóriája fejlesztés alatt áll, beleértve a multidrug rezisztenciát (MDR) reverzáló ágenseket, az immunmoduláló terápiákat és a jelátviteli célzást. Az 1. táblázat példákat mutat be a kifejlesztett és fejlesztés alatt álló célpontokra és szerekre. Tekintettel a szabványok hiányára az időskori AML kezelésében, indokolt ezen újabb szerek alkalmazása az AML kezelésében.

1. táblázat: Az akut mielogén leukémia új ágenseinek céljai (Medscape.com) Célszerek: CD33 Gemtuzumab ozogamicin CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Cyclosporine, PSC-833 Angiogenesis és/vagy VEGF Thalidomide, SU-5416, bevacizumab antitestek BBC antitestek Bcl -fázis ellenőrzési pont UCN-01 20S proteaszóma PS-341 Tirozin kináz (c-kit receptor) STI-571 Flt-3 kináz CEP-701 Farnezil-transzferáz BMS-214662, R115777

Az idősebb felnőttek jelentős százaléka teljes remissziót ér el indukciós kemoterápiával, de ezeknek a betegeknek csaknem mindegyike átlagosan négy-nyolc hónapon belül visszaesik, hacsak nem kapnak további citotoxikus kezelést (Cassileth 1999). Még a remisszió utáni terápia esetén is gyakoriak a visszaesések. Ezenkívül az idősebb felnőttek remisszió utáni terápiáját bonyolítja a kezeléssel összefüggő toxicitás magas aránya.

A poszt-remissziós terápia problémájának megoldása érdekében a skandináv MDS-csoport egy II. fázisú multicentrikus vizsgálatot végzett, amelyben az azacitidinnel végzett hosszú távú fenntartást vizsgálták. Olyan betegeket vizsgáltak, akiknél magas kockázatú MDS és MDS-ből eredő AML volt. A csoport átlagéletkora 68 év volt. Azok a betegek, akik az indukció után elérték a CR-t, alacsony dózisú azacitidint kaptak a relapszusig 28 napból 5 négyzetméteren. A CR medián időtartama 13,5 hónap volt, és nagyon enyhe mellékhatásokat észleltek (Grovdal 2008).

Egy másik II. fázisú vizsgálatban a Decitabine-t olyan 60 év feletti, nem kezelt AML-es betegeknél alkalmazták, akik nem részesültek intenzív kemoterápiában (vagy akik elutasították azt). A PS ECOG volt

Egy retrospektív vizsgálatban 141 idős AML-es beteget vizsgáltak a 7+3 indukciós kemoterápia utáni első CR-ben. A 60-70 éves betegeknél a konszolidációs ± fenntartó terápia javította az eredményeket (DFS és OS). A 70 év feletti betegeknél, akiknél a WBC < 30 x109/l, konszolidáció nélküli fenntartó terápia javította az eredményeket. A 70 évnél idősebb és 30 x 109/l fehérvérsejtszám alatti betegeknél a konszolidációs terápia rontotta az eredményeket. A 70 évnél idősebb és 30 x 109/l-nél nagyobb fehérvérsejtszámú betegeknél sem a konszolidációs, sem a fenntartó terápia nem javított az eredményeken (Corre 2005).

Ennek a vizsgálatnak a célja annak meghatározása, hogy megvalósítható-e fenntartó kezelés (több hónapon át tartó kezelés) a Decitabine-nal AML-ben szenvedő idős betegeknél, miután standard kemoterápiával remissziót értek el. A tanulmány arra is irányul, hogy előzetes eredményeket kapjon arról, hogy ez a megközelítés meghosszabbítja-e a standard kemoterápia utáni remissziós időszakot. A vizsgálati csoportba idős (≥60 éves), akut myeloid leukémiás (AML) betegek tartoznak, akik elviselik az agresszív terápiát.