Decitabin-vedligeholdelse hos ældre patienter med akut myeloid leukæmi

Medianalderen for patienter med AML ved præsentation er mellem 65 og 70 år (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994), og forekomsten af ​​AML stiger med alderen (Wingo 1995). I lyset af dette bør øget opmærksomhed fokuseres på voksne patienter på 60 år eller ældre med denne sygdom. Behandlingsstrategier hos yngre patienter er veletablerede, men terapi hos ældre fortjener særlig overvejelse (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Fremskridt i behandlingen af ​​AML hos den ældre befolkning er heller ikke i nærheden af ​​fremskridt, der er sket i behandlingen af ​​den yngre befolkning (Stone 2002, Kantarjian 2006). Dårlig tolerabilitet og tvivlsom behandlingsudbytte har efterladt ældre voksne patienter med AML ofte uden effektive behandlingsmuligheder eller med den bedste støttende behandling. Ifølge Medicare-registre fik kun 30 % af en kohorte på 2657 AML-patienter ældre end 65 år kemoterapibehandling (44 % hos patienter 65 til 74 år, 24 % hos patienter 75 til 84 og 6 % hos patienter 85 og derover) . Dødeligheden var 86 % efter 1 år og 94 % 2 år efter diagnosen. Den samlede overlevelse i denne kohorte var kun 2 måneder (Menzin 2002). Undersøgelsen kunne ikke skelne mellem intensiv induktionskemoterapi og palliativ terapi.

På trods af beskedne forbedringer i resultaterne for yngre patienter med AML, klarer voksne over 55 år (de fleste patienter med AML) det fortsat dårligt (Tallman 2005).

Hos patienter over 60 år har responsraterne varieret fra 40 % til 55 % og hos patienter over 70 år har været fra 24 % til 33 % (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Patient- og leukæmirelaterede faktorer kunne forklare det dårlige resultat af ældre patienter med AML (Harry 2007, Gupta 2005). Også hos patienter over 60 år med ugunstig cytogenetik varierer responsraterne fra 26 % til 34 %; med forudgående hæmatologisk lidelse varierer de mellem 28% og 46%; og med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 2 er den omkring 26 %. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

I de sidste mange årtier har standard induktionskemoterapi for akut myeloid leukæmi (AML) bestået af "7+3"-kuren af ​​cytarabin plus en antracyklin. Standard konsolideringskemoterapi har bestået af højdosis cytarabin i 3-4 cyklusser. Få forsøg har randomiseret ældre patienter med AML til at modtage standardremissionsinduktion (dvs. antracyklinholdig) kemoterapi versus enten palliativ terapi eller mindre intensiv kemoterapi. Medianoverlevelsen for ældre voksne med AML behandlet med cytarabin plus et antracyklin på "7+3"-skemaet er 8 til 12 måneder (Estey 2007, Rowe 2004). Mindre end 10 % af patienterne forbliver i remission i mere end 3 år. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Kræft (EORTC) gennemførte et forsøg på 60 patienter og randomiserede dem til intensiv kemoterapi (daunorubicin 30 mg/m2/dag intravenøst ​​[IV] i 3 dage, vincristin 1 mg/m2/dag IV d. Dag 2, cytarabin 100 mg/m2/dag IV i 7 dage med 50 mg/m2/dag IV bolus hver 12. time i 7 dage) eller en "se og vent" tilgang (støttende behandling alene med hydroxyurinstof 3 g PO på dag 1 og 4 og LDAC (subkutant cytarabin) 100 mg/m2 hver 12. time SC på dag 2, 3, 5 og 6 kun administreret, når leukæmi-relaterede symptomer opstod). Alle patienter var mere end 65 år gamle, men skulle have bevaret organfunktion og præstationsstatus. De patienter, der modtog induktionskemoterapi, havde en højere frekvens for fuldstændig remission (58 % vs. 0 %), lavere forekomst af tidlig dødelighed (3/31 vs. 18/29 patienter), længere median overlevelse (21 uger vs. 11) uger) og større chance for overlevelse efter 2,5 år (17 % vs. 0 %). Den gennemsnitlige varighed af indlæggelsen var ikke statistisk forskellig mellem de to grupper.

I undersøgelsen udført af Tilly et al (Tilly 1990) hos patienter >65 år blev 87 patienter randomiseret til at modtage enten LDAC 10 mg/m2 SC hver 12. time i 21 dage eller standard kemoterapiinduktion med rubidazon (et daunorubicin-afledt middel ) 100 mg/m2 IV i 4 dage plus cytarabin 200 mg/m2 IV i 7 dage. Kombinations-kemoterapi-armen var forbundet med en 31 % tidlig dødsrate sammenlignet med 10 % i den lavere dosis-arm. Der var en højere CR-rate i rubidazon/cytarabin-armen (52 % versus 32 %), men der blev kun rapporteret en tendens til forbedret overlevelse, der favoriserede denne arm (12,8 måneder versus 8,8 måneder).

Gentagne cyklusser af højdosis Cytarabin (HiDAC-3 g/m2 ARA-C to gange dagligt på dag 1, 3, 5) er et effektivt konsolideringsregime for AML-patienter baseret på CALGB i 1994 (Mayer 1994). Hos patienter yngre end 60 år frembragte denne protokol en høj grad af kontinuerlig CR. Hos patienter over 60 år blev der imidlertid rapporteret en høj grad af neurotoksicitet ved brug af dette regime (Mayer 1994). En opfølgningsundersøgelse ændrede denne protokol ved at bruge mellemdosis Cytarabin (IDAC) (1 g/m2 ARA-C to gange dagligt på dag 1, 3, 5) og anvendte kuren til en gruppe ældre patienter (≥60 år) med de novo AML. Denne protokol (IDAC) viste sig at være et effektivt og veltolereret konsolideringsregime for ældre patienter (Sperr 2004). Baseret på denne undersøgelse var den gennemsnitlige samlede overlevelse, sygdomsfri overlevelse og kontinuerlig CR henholdsvis 10,6, 15,5 og 15,9 måneder (Sperr 2004).

Ud fra data opnået i disse undersøgelser er kemoterapi i en eller anden form overlegen i forhold til bedste støttende behandling alene eller bedste støttende behandling med kemoterapi påbegyndt efter tegn på sygdomsprogression. Ingen enkelt behandlingsmetode forekommer imidlertid tilstrækkelig og kan betragtes som standardbehandlingen for ældre AML-patienter. Der er således behov for forbedrede behandlingsstrategier og mere egnede kemoterapiregimer (Harry 2007). Derudover er det ikke klart, hvordan man bedst administrerer kemoterapi med aktuelt tilgængelige lægemidler, under hensyntagen til induktions- og konsolideringsbehandlinger.

Flere forskellige kategorier af nye terapier er under udvikling, herunder multilægemiddelresistens (MDR) reverseringsmidler, immunmodulerende terapier og signaltransduktionsmålretning. Tabel 1 viser eksempler på targets og agenter udviklet og under udvikling. I betragtning af manglen på standarder for behandling af ældre AML er brugen af ​​disse nyere midler til behandling af AML berettiget.

Tabel 1: Mål for nye midler til akut myelogen leukæmi (Medscape.com) Målemidler CD33 Gemtuzumab ozogamicin CD45 131I-anti-CD45 MDR1/Pgp Cyclosporin, PSC-833 Angiogenese og/eller VEGF Thalidomid, SU-5416, bevacizumab-antistoffer Hypermethyleret kromatin Decitabine Phonstatin-acetylen-antistoffer B-Cl-trap, phenstatin-acetylen, B-,-, -fasekontrolpunkt UCN-01 20S proteasom PS-341 Tyrosinkinase (c-kit-receptor) STI-571 Flt-3 kinase CEP-701 Farnesyltransferase BMS-214662, R115777

En betydelig procentdel af ældre voksne opnår en fuldstændig remission med induktionskemoterapi, men næsten alle disse patienter vil få tilbagefald inden for en median på fire til otte måneder, medmindre de får yderligere cytotoksisk behandling (Cassileth 1999). Selv med post-remissionsterapi er tilbagefald almindelige. Desuden er post-remissionsterapi hos ældre voksne kompliceret af høje forekomster af behandlingsrelateret toksicitet.

For at løse problemet med post-remissionsbehandling udførte den nordiske MDS-gruppe et fase II multicenterstudie, som undersøgte langtidsvedligeholdelse med azacitidin. De undersøgte patienter med højrisiko MDS og AML som følge af MDS. Gennemsnitsalderen for gruppen var 68 år. Patienter, der opnåede CR efter induktion, fik lavdosis azacitidin sq 5 ud af 28 dage indtil tilbagefald. De noterede en median CR-varighed på 13,5 måneder og noterede meget milde bivirkninger (Grovdal 2008).

I et andet fase II-forsøg blev Decitabine brugt til ubehandlede AML-patienter over 60 år, som ikke var kandidater til intensiv kemoterapi (eller som afviste det). PS var ECOG

Et retrospektivt studie undersøgte 141 ældre AML-patienter i første CR efter 7+3 induktionskemoterapi. Hos patienter i alderen 60-70 år forbedrede konsolidering ± vedligeholdelsesterapi resultater (DFS og OS). Hos patienter ældre end 70 og med WBC < 30 x109/l vedligeholdelsesbehandling uden konsolidering forbedrede resultater. Hos patienter ældre end 70 og med WBC < 30 x 109/l forværrede konsolideringsterapien resultater. Hos patienter ældre end 70 og med WBC > 30 x 109/l forbedrede både konsoliderings- og/eller vedligeholdelsesbehandling ikke resultaterne (Corre 2005).

Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om det er muligt at anvende vedligeholdelsesbehandling (langvarig behandling over flere måneder) med Decitabine hos ældre patienter med AML, efter at de har opnået en remission med standard kemoterapi. Undersøgelsen sigter også mod at opnå foreløbige resultater om, hvorvidt denne tilgang forlænger perioden med remission efter standard kemoterapi. Studiegruppen vil omfatte ældre (≥60 år), patienter med akut myeloid leukæmi (AML), som kan tåle en aggressiv behandling.