Utrzymanie decytabiny u pacjentów w podeszłym wieku z ostrą białaczką szpikową

Mediana wieku pacjentów z AML w momencie rozpoznania wynosi od 65 do 70 lat (Peterson 1977, Brincker 1985, Baudard 1994), a częstość występowania AML wzrasta wraz z wiekiem (Wingo 1995). Biorąc to pod uwagę, należy zwrócić większą uwagę na dorosłych pacjentów w wieku 60 lat lub starszych z tą chorobą. Strategie leczenia młodszych pacjentów są dobrze ugruntowane, jednak na szczególną uwagę zasługuje terapia osób starszych (Foon 1981, Sebban 1998, Lowenberg 1998). Również postęp w leczeniu AML w populacji osób starszych nie jest zbliżony do postępu, jaki osiągnięto w leczeniu młodszej populacji (Stone 2002, Kantarjian 2006). Słaba tolerancja i wątpliwe korzyści z leczenia pozostawiają starszych dorosłych pacjentów z AML często bez skutecznych opcji leczenia lub najlepszej opieki podtrzymującej. Według danych Medicare tylko 30% z kohorty 2657 pacjentów z AML w wieku powyżej 65 lat otrzymało chemioterapię (44% u pacjentów w wieku od 65 do 74 lat, 24% u pacjentów w wieku od 75 do 84 lat i 6% u pacjentów w wieku 85 lat i starszych) . Śmiertelność wynosiła 86% po roku i 94% po 2 latach od rozpoznania. Całkowite przeżycie w tej kohorcie wyniosło tylko 2 miesiące (Menzin 2002). W badaniu nie można było odróżnić intensywnej chemioterapii indukcyjnej od terapii paliatywnej.

Pomimo niewielkiej poprawy wyników u młodszych pacjentów z AML, dorośli w wieku powyżej 55 lat (większość pacjentów z AML) nadal radzą sobie słabo (Tallman 2005).

U pacjentów w wieku powyżej 60 lat odsetek odpowiedzi wahał się od 40% do 55%, au pacjentów w wieku powyżej 70 lat od 24% do 33% (Buchner 2009, Estey 2007, Lowenberg 1998, Rowe 2004). Czynniki związane z pacjentem i białaczką mogą wyjaśniać słabe wyniki starszych pacjentów z AML (Harry 2007, Gupta 2005). Również u pacjentów powyżej 60. roku życia, z niekorzystną cytogenetyką, odsetek odpowiedzi waha się od 26% do 34%; z poprzedzającymi zaburzeniami hematologicznymi wahają się między 28% a 46%; a ze statusem sprawności (PS) 2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi około 26%. (Grimwade 2001, Rowe 2004, Appelbaum 2006).

Przez ostatnie kilkadziesiąt lat standardowa chemioterapia indukcyjna w ostrej białaczce szpikowej (AML) składała się ze schematu „7+3” cytarabiny plus antracykliny. Standardowa chemioterapia konsolidacyjna składała się z cytarabiny w dużych dawkach przez 3-4 cykle. W kilku badaniach randomizowano starszych pacjentów z AML do standardowej chemioterapii indukującej remisję (tj. zawierającej antracykliny) w porównaniu z terapią paliatywną lub mniej intensywną chemioterapią. Mediana przeżycia osób starszych z AML leczonych cytarabiną i antracykliną w schemacie „7+3” wynosi od 8 do 12 miesięcy (Estey 2007, Rowe 2004). Mniej niż 10% pacjentów pozostaje w remisji dłużej niż 3 lata. (Lowenberg 1998, Godwin 2003, Roboz 2007).

Europejska Organizacja Badań i Leczenia Raka (EORTC) przeprowadziła badanie na 60 pacjentach i losowo przydzieliła ich do grupy otrzymującej intensywną chemioterapię (daunorubicyna 30 mg/m2/dobę dożylnie [iv.] przez 3 dni, winkrystyna 1 mg/m2/dobę iv. Dzień 2, cytarabina 100 mg/m2/dobę dożylnie przez 7 dni z 50 mg/m2/dobę dożylnie w bolusie co 12 godzin przez 7 dni) lub podejście „obserwuj i czekaj” (leczenie wspomagające z 3 g hydroksymocznika doustnie w 1. dniu i 4 oraz LDAC (cytarabina podskórna) 100 mg/m2 co 12 godzin s.c. w dniach 2, 3, 5 i 6 podawana tylko wtedy, gdy wystąpiły objawy związane z białaczką). Wszyscy pacjenci byli w wieku powyżej 65 lat, ale musieli mieć zachowaną funkcję narządów i stan ogólny. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię indukcyjną, mieli wyższy odsetek całkowitej remisji (CR) (58% vs. 0%), mniejszą częstość wczesnej śmiertelności (3/31 vs. 18/29 pacjentów), dłuższą medianę przeżycia (21 tygodni vs. 11 tygodni) i większą szansę na przeżycie 2,5 roku (17% vs. 0%). Mediana czasu hospitalizacji nie różniła się statystycznie między obiema grupami.

W badaniu przeprowadzonym przez Tilly i wsp. (Tilly 1990) u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, 87 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej LDAC 10 mg/m2 podskórnie co 12 godzin przez 21 dni lub standardową chemioterapię indukującą rubidazonem (pochodną daunorubicyny). ) 100 mg/m2 IV przez 4 dni plus cytarabina 200 mg/m2 IV przez 7 dni. Ramię chemioterapii skojarzonej wiązało się z 31% odsetkiem wczesnych zgonów w porównaniu z 10% w grupie otrzymującej niższą dawkę. Odnotowano wyższy odsetek CR w ramieniu rubidazon/cytarabina (52% w porównaniu z 32%), ale odnotowano jedynie tendencję do poprawy przeżycia na korzyść tej grupy (12,8 miesiąca w porównaniu z 8,8 miesiąca).

Powtarzalne cykle wysokich dawek cytarabiny (HiDAC- 3 g/m2 ARA-C dwa razy dziennie w dniach 1, 3, 5) jest skutecznym schematem konsolidacji pacjentów z AML, opartym na CALGB z 1994 r. (Mayer 1994). U pacjentów w wieku poniżej 60 lat ten protokół dawał wysoki odsetek ciągłej CR. Jednak u pacjentów w wieku powyżej 60 lat odnotowano wysoki wskaźnik neurotoksyczności przy stosowaniu tego schematu (Mayer 1994). W badaniu kontrolnym zmodyfikowano ten protokół, stosując pośrednią dawkę cytarabiny (IDAC) (1 g/m2 ARA-C dwa razy dziennie w dniach 1, 3, 5) i zastosowano ten schemat w grupie pacjentów w podeszłym wieku (≥60 lat) z de novo AML. Stwierdzono, że ten protokół (IDAC) jest skutecznym i dobrze tolerowanym schematem konsolidacji dla pacjentów w podeszłym wieku (Sperr 2004). Na podstawie tego badania mediana przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od choroby i ciągłego CR wyniosła odpowiednio 10,6, 15,5 i 15,9 miesiąca (Sperr 2004).

Zatem z danych uzyskanych w tych badaniach wynika, że ​​chemioterapia w jakiejś formie jest lepsza od samego najlepszego leczenia podtrzymującego lub najlepszego leczenia podtrzymującego z chemioterapią rozpoczętą po stwierdzeniu progresji choroby. Jednak żaden pojedynczy sposób leczenia nie wydaje się odpowiedni i można go uznać za standard opieki nad starszymi pacjentami z AML. Dlatego potrzebne są ulepszone strategie leczenia i bardziej odpowiednie schematy chemioterapii (Harry 2007). Dodatkowo nie jest jasne, jak najlepiej stosować chemioterapię z aktualnie dostępnymi lekami, biorąc pod uwagę leczenie indukcyjne i konsolidacyjne.

Opracowywanych jest kilka różnych kategorii nowych terapii, w tym środki odwracające oporność wielolekową (MDR), terapie immunomodulujące i ukierunkowane na transdukcję sygnału. Tabela 1 przedstawia przykłady opracowanych i opracowywanych celów i agentów. Biorąc pod uwagę brak standardów w leczeniu AML w podeszłym wieku, zastosowanie tych nowszych leków w leczeniu AML jest uzasadnione.

Tabela 1: Cele dla nowych leków na ostrą białaczkę szpikową (Medscape.com) Cele Czynniki CD33 Gemtuzumab ozogamycyna CD45 131I-anty-CD45 MDR1/Pgp Cyklosporyna, PSC-833 Angiogeneza i/lub VEGF Talidomid, SU-5416, przeciwciała bewacyzumabu Chromatyna hipermetylowana Decytabina Deacetylaza histonowa Fenylomaślan trichostatyna A, trapoksyna Bcl-2 Bcl-2 antysensowne S -fazowy punkt kontrolny UCN-01 proteasom 20S PS-341 Kinaza tyrozynowa (receptor c-kit) STI-571 Kinaza Flt-3 CEP-701 Transferaza farnezylowa BMS-214662, R115777

Znaczny odsetek osób starszych osiąga całkowitą remisję po chemioterapii indukcyjnej, ale prawie u wszystkich tych pacjentów nastąpi nawrót w ciągu średnio czterech do ośmiu miesięcy, chyba że zostanie podana dodatkowa terapia cytotoksyczna (Cassileth 1999). Nawet w przypadku terapii po remisji nawroty są częste. Ponadto terapia po remisji u osób starszych jest skomplikowana ze względu na wysokie wskaźniki toksyczności związanej z leczeniem.

Aby rozwiązać problem terapii po remisji, nordycka grupa MDS przeprowadziła wieloośrodkowe badanie fazy II, w którym zbadano długoterminowe leczenie podtrzymujące azacytydyną. Badali pacjentów z MDS wysokiego ryzyka i AML wynikającą z MDS. Średni wiek grupy wynosił 68 lat. Pacjenci, którzy osiągnęli CR po indukcji, otrzymywali małą dawkę azacytydyny co 5 z 28 dni do nawrotu. Odnotowali średni czas trwania CR wynoszący 13,5 miesiąca i odnotowali bardzo łagodne skutki uboczne (Grovdal 2008).

W innym badaniu fazy II decytabinę stosowano u nieleczonych pacjentów z AML w wieku powyżej 60 lat, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii (lub odmówili jej). PS był ECOG

W jednym retrospektywnym badaniu wzięło udział 141 starszych pacjentów z AML w pierwszej CR po chemioterapii indukcyjnej 7+3. U pacjentów w wieku 60-70 lat konsolidacja ± leczenie podtrzymujące poprawiło wyniki (DFS i OS). U pacjentów w wieku powyżej 70 lat z WBC < 30 x109/l leczenie podtrzymujące bez konsolidacji poprawiło wyniki. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat iz WBC < 30 x 109/l leczenie konsolidacyjne pogorszyło wyniki leczenia. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat z WBC > 30 x 109/l zarówno leczenie konsolidujące, jak i/lub podtrzymujące nie poprawiło wyników leczenia (Corre 2005).

Celem niniejszego badania jest ustalenie, czy możliwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (przedłużonego leczenia przez kilka miesięcy) Decytabiną u pacjentów w podeszłym wieku z AML po uzyskaniu remisji standardową chemioterapią. Badanie ma również na celu uzyskanie wstępnych wyników, czy takie podejście wydłuża okres remisji po standardowej chemioterapii. Grupa badana obejmie pacjentów w podeszłym wieku (≥60 lat), pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML), którzy tolerują agresywną terapię.