糖尿病患者の高密度リポタンパク質（HDL）機能に対するピオグリタゾンの効果

チアゾリジンジオン (TZD) は、核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR-γ) の薬理学的リガンドです。 活性化されると、受容体は DNA 上の応答要素と結合し、炭水化物と脂質の代謝を調節するさまざまな遺伝子の転写を変更します 1。 PIO およびその他の TZD 化合物の血糖降下作用およびインスリン感作作用は十分に確立されています 2-4。 最も顕著な効果は、骨格筋細胞によるインスリン刺激によるグルコース取り込みの増加です5,6。 受容体は脂肪細胞で最も高度に発現されますが、筋細胞での発現は比較的わずかです。 したがって、筋肉によるグルコース取り込みの増加は、主に脂肪細胞との TZD 相互作用を介した間接的な効果である可能性があります7-9。 脂肪と筋肉の間の中間シグナルの候補には、レプチン、遊離脂肪酸、腫瘍壊死因子-α、アディポネクチン、およびレジスチンが含まれます。

T2D は、HDL の低下、トリグリセリドの上昇、小型高密度 LDL 粒子の優位性など、脂質およびリポタンパク質の異常のクラスターと関連しています 10。 トリグリセリドが豊富なリポタンパク質の代謝の変化は、糖尿病性脂質異常症の病態生理学において重要です。 変更には、肝産生の増加、血漿からの大きな超低密度リポタンパク質 (VLDL) および腸カイロミクロンのクリアランスの遅延が含まれます。 これらの粒子のレベルが増加すると、小型高密度低密度リポタンパク質 (LDL) の産生も増加します。 Ｔ２Ｄに関連する高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の減少は、トリグリセリドと引き換えに、ＨＤＬからトリグリセリドに富む粒子へのＣＥＴＰ媒介コレステロールの移動に関連していると思われる。 トリグリセリドが豊富な HDL は、肝臓のリパーゼによって加水分解され、粒子サイズが小さくなり、循環からより急速に除去されます 11。 HDL の減少は主に HDL2 の減少によるものですが、小さな HDL3 のレベルが増加しています 12.

2 型糖尿病患者のインスリン感受性を誘発する能力に加えて、TZD には特定の脂質の利点もあります。 HDL コレステロール濃度は TZD 療法で増加することが多く、トリグリセリド濃度は頻繁に低下します 13。 TZD 間の脂質効果の潜在的な違いの非ランダム化臨床比較 14 は、脂質に対する有益な効果がピオグリタゾン (PIO) で最も大きく、ロシグリタゾン (ROSI) で最も小さいことを示しました 15。 これらの観察結果は、TZD の脂質低下効果を調査した研究で確認され、ROSI 16 と比較して、PIO がトリグリセリド、HDL コレステロール、非 HDL コレステロール、および LDL 粒子サイズの大幅な改善と関連していたことを示しています。 これらの薬剤が脂質プロファイルに異なる影響を与えるメカニズムは明確に理解されていません。 これらの脂質効果の違いが CVD リスクの違いにつながるかどうかは明らかではありません。 ピオグリタゾンとロシグリタゾンが CVD の転帰に及ぼす影響を判断する試験が進行中であり、2 つの薬剤の心血管系の利点を特定する必要があります。

脂質代謝は、アテローム性動脈硬化症の発症において中心的な役割を果たしています。 LDL コレステロールの上昇と HDL コレステロールの低下は、冠動脈疾患 (CAD) の発症の重要な危険因子です。 血中の主要なコレステロール運搬リポタンパク質は LDL であり、多くの研究で、非糖尿病患者と糖尿病患者の両方において、LDL コレステロールとアテローム性動脈硬化との独立した関係が示されています 17。 HDL の代謝は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患のリスクと反比例の関係にあり、HDL 合成、血管内リモデリング、および異化作用を調節する因子の複雑な相互作用を伴います 18。 HDL の抗アテローム生成特性は、少なくとも部分的には、コレステロール逆輸送経路の最初のステップである細胞からのコレステロール除去 (排出) を促進する HDL の能力に起因しています 19。

T2D における HDL の減少は、小さな HDL 粒子のクリアランスの増加に起因し 20、これらの被験者の PIO 治療は、まだ十分に定義されていないメカニズムによって HDL レベルを 10 ～ 15% 上昇させます。 Ginsberg と同僚による研究 21 は、洗練された研究で、リポタンパク質代謝のさまざまな側面に対する T2D 患者の PIO 治療の効果を調べました。 PIO は HDL コレステロール レベルを 14% 上昇させましたが、PIO 療法中に apoA-I 産生率の変化、または apoA-I 合成率の低下は観察されませんでした 22。 ApoA-I合成は、PPAR-αを含むいくつかの転写因子によって調節されています。 PIO と ROSI の両方が HepG2 細胞からの apoA-I 分泌を刺激することが報告されていますが、PPAR-α が in vivo での apoA-I 合成に役割を果たすという証拠はありません 23。 著者らは、HDL の上昇は、CETP を介した VLDL トリグリセリドの HDL コレステロールへの交換の減少、または PIO 関連の VLDL レベルの低下、または HL の質量または活性の低下を伴う HDL レベルの増加に起因する可能性があることを示唆しています。 HL 活性に対する PPAR-γ アゴニストに関する公表されたデータはありませんが、著者らは、PIO 処理によってプレヘパリン血清中の HL 質量に変化がないことを発見しました。 これらの著者によって提案された最後の可能性は、PPAR-γシグナル伝達が、細胞から発生期のapoA-Iへのコレステロールの流れを増加させることができるABCA1をコードする遺伝子の発現を刺激する役割を果たしている可能性があるということでした.

研究の目的 PIO 治療前後の 2 型糖尿病患者の血漿脂質およびリポタンパク質の構造的および機能的変化を特徴付けます。 主な強調点は、ベースライン時と PIO 治療後の血漿リポタンパク質による逆コレステロール輸送に関連する血清 HDL 機能を比較することです。

PIO 療法による HDL レベルの上昇は、HDL の粒子サイズ、密度分布、脂質およびリポタンパク質組成に影響を与え、そのような変化はコレステロール逆輸送に関与するいくつかの重要なステップの活性、すなわち細胞を促進する能力を変化させる可能性があるという仮説を立てています。コレステロールの流出、LCAT によるコレステロールのエステル化、および HDL からアポ B 含有リポタンパク質へのエステル化コレステロールの輸送。