A pioglitazon hatása a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) funkcióra cukorbetegeknél

A tiazolidindionok (TZD-k) a nukleáris receptor peroxiszóma-proliferátor által aktivált gamma-receptor (PPAR-γ) farmakológiai ligandumai. Amikor aktiválódik, a receptor kötődik a DNS-en lévő válaszelemekhez, megváltoztatva számos, a szénhidrát- és lipidanyagcserét szabályozó gén transzkripcióját1. A PIO és más TZD vegyületek hipoglikémiás és inzulinérzékenyítő hatása jól megalapozott2-4. A legszembetűnőbb hatás a vázizomsejtek fokozott inzulin-stimulált glükózfelvétele5,6. A receptor leginkább a zsírsejtekben expresszálódik, míg a myocytákban az expresszió viszonylag csekély. Ezért az izom glükózfelvételének növekedése nagyrészt közvetett hatás lehet, amelyet a TZD adipocitákkal való kölcsönhatása közvetít7-9. A zsír és az izom közötti közvetítő jel jelöltjei közé tartozik a leptin, a szabad zsírsavak, a tumor nekrózis faktor-α, az adiponektin és a rezisztin.

A T2D lipid- és lipoprotein-rendellenességek csoportjához kapcsolódik, beleértve a csökkent HDL-szintet, az emelkedett trigliceridszinteket és a kis sűrű LDL-részecskék túlsúlyát10. A trigliceridben gazdag lipoproteinek megváltozott metabolizmusa döntő fontosságú a diabéteszes diszlipidémia patofiziológiájában. A változások közé tartozik a megnövekedett májtermelés és a nagy, nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL) és a bélrendszeri kilomikronok késleltetett kiürülése a plazmából. Ezen részecskék megnövekedett szintje a kis sűrűségű alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) fokozott termelését is eredményezi. Úgy tűnik, hogy a T2D-vel összefüggő nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) csökkenése a koleszterin CETP által közvetített átviteléhez kapcsolódik a HDL-ről a trigliceridben gazdag részecskékre, cserébe trigliceridért. A trigliceridben gazdag HDL-t a máj lipáz hidrolizálja, csökkenti a részecskék méretét, majd gyorsabban kiürül a keringésből11. A csökkent HDL főként a HDL2 csökkenése miatt következik be, azonban a kis HDL3 szintje megnövekedett 12.

Amellett, hogy képesek inzulinérzékenységet kiváltani T2D alanyokban, a TZD-k bizonyos lipidelőnyökkel is rendelkeznek. A HDL-koleszterin-koncentráció gyakran emelkedik a TZD-terápia hatására, és a triglicerid-koncentráció gyakran csökken13. A lipidhatások lehetséges különbségeinek nem véletlenszerű klinikai összehasonlítása a TZD-k között14 kimutatta, hogy a lipidekre gyakorolt ​​kedvező hatás leginkább a pioglitazonnál (PIO), a legkevésbé a roziglitazonnál (ROSI) volt15. Ezeket a megfigyeléseket megerősítette egy tanulmány, amely a TZD-k lipidcsökkentő hatásait vizsgálta, és kimutatta, hogy a PIO a trigliceridek, a HDL-koleszterin, a nem-HDL-koleszterin és az LDL-részecskeméret szignifikánsan nagyobb javulásával járt a ROSI 16-hoz képest. A mechanizmus(ok), amellyel ezek a szerek eltérő hatást fejtenek ki a lipidprofilra, nem ismertek egyértelműen. Nem világos, hogy ezek a lipidhatásbeli különbségek a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának különbségeit jelentik-e. A pioglitazon és a roziglitazon szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt ​​hatásának meghatározására irányuló kísérletek folyamatban vannak, és meg kell határozniuk a két gyógyszer szív- és érrendszeri előnyeit.

A lipidanyagcsere központi szerepet játszik az érelmeszesedés kialakulásában. Az emelkedett LDL és a csökkent HDL-koleszterin fontos kockázati tényező a koszorúér-betegség (CAD) kialakulásában. A vérben a fő koleszterint hordozó lipoprotein az LDL, és számos tanulmány kimutatta az LDL-koleszterin és az atherosclerosis közötti független kapcsolatot mind nem cukorbeteg, mind cukorbeteg alanyoknál17. A HDL metabolizmusa, amely fordítottan összefügg az atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségek kockázatával, a HDL szintézist, az intravaszkuláris remodellinget és a katabolizmust szabályozó tényezők összetett kölcsönhatását foglalja magában18. A HDL antiaterogén tulajdonságát, legalábbis részben, a HDL azon képességének tulajdonítják, hogy elősegíti a koleszterin eltávolítását (kiáramlását) a sejtekből, ami a fordított koleszterintranszport út első lépése 19.

A T2D-ben a HDL csökkenése a kis HDL-részecskék megnövekedett kiürüléséből adódik20, és ezeknek az alanyoknak a PIO-kezelése 10-15%-kal emeli a HDL-szintet a még rosszul meghatározott mechanizmusok révén. Ginsberg és munkatársai tanulmányai21 egy elegáns tanulmányban a T2D-s betegek PIO-kezelésének hatását vizsgálták a lipoprotein-anyagcsere különböző aspektusaira. A PIO 14%-kal megemelte a HDL-koleszterinszintet, de nem figyeltek meg változást az apoA-I termelési rátáiban vagy az apoA-I szintetikus arányában a PIO-terápia során22. Az ApoA-I szintézist számos transzkripciós faktor szabályozza, köztük a PPAR-α; nincs bizonyíték arra, hogy a PPAR-α szerepet játszana az apoA-I szintézisben in vivo, bár a PIO és a ROSI is serkenti az apoA-I szekréciót a HepG2 sejtekből23. A szerzők azt sugallják, hogy a HDL növekedése a VLDL-trigliceridek HDL-koleszterinre történő csökkent CETP-közvetített cseréjéből eredhetett, ami egyidejűleg a PIO-val összefüggő VLDL-szint-eséssel vagy a HL tömegének vagy aktivitásának csökkenésével járt, ami növeli a HDL-szintet. Nincsenek publikált adatok a PPAR-γ agonisták HL aktivitásáról, de a szerzők nem találtak változást a HL tömegében a preheparin szérumban PIO kezelés hatására. A szerzők által javasolt utolsó lehetőség az volt, hogy a PPAR-γ jelátvitel szerepet játszhat az ABCA1-et kódoló gén expressziójának stimulálásában, ami növelheti a koleszterin áramlását a sejtekből a születőben lévő apoA-I-be.

A vizsgálat célja A plazma lipidek és lipoproteinek szerkezeti és funkcionális változásainak jellemzése T2D alanyokban PIO kezelés előtt és után. A fő hangsúly a szérum HDL-funkciójának összehasonlítása a plazma lipoproteinek általi fordított koleszterintranszporttal összefüggésben a kiinduláskor és a PIO-kezelés után.

Feltételezzük, hogy a PIO-terápia következtében megnövekedett HDL-szint hatással lesz a részecskeméretre, a sűrűségeloszlásra, valamint a HDL lipid- és lipoprotein-összetételére, és hogy az ilyen változások megváltoztathatják a fordított koleszterintranszport számos kulcsfontosságú lépésének aktivitását, nevezetesen a sejtszintű sejteket elősegítő képességet. koleszterin kiáramlás, koleszterin-észterezés LCAT-val és az észterezett koleszterin transzportja a HDL-ből az apoB-t tartalmazó lipoproteinekbe.