Účinky pioglitazonu na funkci lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL) u osob s diabetem

Thiazolidindiony (TZD) jsou farmakologické ligandy jaderného receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-y). Po aktivaci se receptor váže s reakčními prvky na DNA a mění transkripci různých genů, které regulují metabolismus sacharidů a lipidů1. Hypoglykemické a inzulín senzibilizující účinky PIO a dalších sloučenin TZD jsou dobře prokázané2-4. Nejvýraznějším účinkem je zvýšené vychytávání glukózy stimulované inzulínem buňkami kosterního svalstva5,6. Receptor je nejvíce exprimován v adipocytech, zatímco exprese v myocytech je poměrně malá. Zvýšení příjmu glukózy svalem tedy může být z velké části nepřímým účinkem zprostředkovaným interakcí TZD s adipocyty7-9. Mezi kandidáty na intermediární signál mezi tukem a svaly patří leptin, volné mastné kyseliny, tumor nekrotizující faktor-α, adiponektin a rezistin.

T2D je spojen se shlukem lipidových a lipoproteinových abnormalit včetně sníženého HDL, zvýšených triglyceridů a převahy malých hustých LDL částic10. Změněný metabolismus lipoproteinů bohatých na triglyceridy má zásadní význam v patofyziologii diabetické dyslipidémie. Změny zahrnují zvýšenou produkci jater a opožděnou clearance velkých lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a střevních chylomikronů z plazmy. Zvýšené hladiny těchto částic také vedou ke zvýšené produkci malých hustých lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). Zdá se, že snížení lipoproteinu o vysoké hustotě (HDL) spojené s T2D souvisí s CETP-zprostředkovaným přenosem cholesterolu z HDL na částice bohaté na triglyceridy výměnou za triglyceridy. HDL bohaté na triglyceridy jsou hydrolyzovány jaterní lipázou, čímž se zmenšuje velikost částic, a pak se rychleji vylučují z oběhu11. Snížený HDL je způsoben převážně poklesem HDL2, ale jsou zde zvýšené hladiny malého HDL3 12.

Kromě jejich schopnosti indukovat citlivost na inzulín u subjektů T2D mají TZD také určité výhody pro lipidy. Koncentrace HDL cholesterolu se při léčbě TZD často zvyšují a koncentrace triglyceridů často klesají13. Nerandomizované klinické srovnání potenciálních rozdílů v účincích na lipidy mezi TZD14 prokázalo, že příznivý účinek na lipidy byl nejvíce u pioglitazonu (PIO) a nejméně u rosiglitazonu (ROSI)15. Tato pozorování byla potvrzena ve studii zkoumající účinky TZD na snížení lipidů, která ukazuje, že PIO bylo spojeno s významně větším zlepšením triglyceridů, HDL cholesterolu, non-HDL cholesterolu a velikosti částic LDL ve srovnání s ROSI 16. Mechanismus (mechanismy), kterým tato činidla vykazují rozdílné účinky na lipidový profil, není jasně znám. Není jasné, zda se tyto rozdíly v účincích na lipidy promítají do rozdílů v riziku KVO. Probíhají studie ke stanovení účinků pioglitazonu a rosiglitazonu na výsledky KVO a měly by identifikovat jakékoli kardiovaskulární přínosy těchto dvou léků.

Metabolismus lipidů hraje ústřední roli ve vývoji aterosklerózy. Zvýšený LDL a snížený HDL cholesterol jsou důležitými rizikovými faktory pro rozvoj onemocnění koronárních tepen (CAD). Hlavním lipoproteinem přenášejícím cholesterol v krvi je LDL a mnoho studií prokázalo nezávislý vztah mezi LDL cholesterolem a aterosklerózou u nediabetických i diabetických subjektů17. Metabolismus HDL, který je nepřímo úměrný riziku aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, zahrnuje komplexní souhru faktorů regulujících syntézu HDL, intravaskulární remodelaci a katabolismus18. Antiaterogenní vlastnost HDL byla připisována, alespoň částečně, schopnosti HDL podporovat odstraňování cholesterolu (eflux) z buněk, což je první krok v reverzní dráze transportu cholesterolu 19.

Snížený HDL u T2D je výsledkem zvýšené clearance malých částic HDL20 a léčba PIO u těchto subjektů zvyšuje hladiny HDL o 10–15 % prostřednictvím dosud nedostatečně definovaných mechanismů. Studie Ginsberga a kolegů21 v elegantní studii zkoumaly účinky léčby PIO u pacientů s T2D na různé aspekty metabolismu lipoproteinů. PIO zvýšilo hladiny HDL cholesterolu o 14 %, ale během terapie PIO nebyla pozorována žádná změna v rychlosti produkce apoA-I ani pokles v rychlosti syntézy apoA-I22. Syntéza ApoA-I je regulována několika transkripčními faktory, včetně PPAR-a; neexistuje žádný důkaz, že by PPAR-a hrál roli v syntéze apoA-I in vivo, i když se uvádí, že jak PIO, tak ROSI stimulují sekreci apoA-I z buněk HepG223. Autoři naznačují, že vzestup HDL mohl být důsledkem snížené CETP-zprostředkované výměny VLDL triglyceridů za HDL cholesterol, současně s poklesem hladin VLDL spojeným s PIO nebo snížením hmoty nebo aktivity HL, čímž se hladiny HDL zvýšily. Neexistují žádné publikované údaje týkající se agonistů PPAR-γ o aktivitě HL, ale autoři nezjistili žádnou změnu hmotnosti HL v séru preheparinu při léčbě PIO. Poslední možností navrženou těmito autory bylo, že signalizace PPAR-y může hrát roli při stimulaci exprese genu kódujícího ABCA1, který by mohl zvýšit tok cholesterolu z buněk do vznikajícího apoA-I.

Cíle studie Charakterizujte strukturální a funkční změny plazmatických lipidů a lipoproteinů u T2D subjektů před a po léčbě PIO. Hlavní důraz bude kladen na porovnání funkce HDL v séru ve vztahu k reverznímu transportu cholesterolu plazmatickými lipoproteiny na začátku a po léčbě PIO.

Předpokládáme, že zvýšené hladiny HDL vyplývající z PIO terapie ovlivní velikost částic, distribuci hustoty a lipidové a lipoproteinové složení HDL a že takové změny mohou změnit aktivitu několika klíčových kroků zapojených do reverzního transportu cholesterolu, jmenovitě schopnost podporovat buněčné eflux cholesterolu, esterifikace cholesterolu pomocí LCAT a transport esterifikovaného cholesterolu z HDL do lipoproteinů obsahujících apoB.