Effekter av pioglitazon på högdensitetslipoproteinfunktion (HDL) hos personer med diabetes

Tiazolidindioner (TZD) är farmakologiska ligander för den nukleära receptorn peroxisom-proliferator-aktiverad receptor gamma (PPAR-y). När den aktiveras binder receptorn med svarselement på DNA, vilket förändrar transkriptionen av en mängd olika gener som reglerar kolhydrat- och lipidmetabolism1. De hypoglykemiska och insulinsensibiliserande effekterna av PIO och andra TZD-föreningar är väletablerade2-4. Den mest framträdande effekten är ökat insulinstimulerat glukosupptag av skelettmuskelceller5,6. Receptorn uttrycks mest i adipocyter, medan uttrycket i myocyter är jämförelsevis mindre. Därför kan ökningen av glukosupptag av muskler till stor del vara en indirekt effekt som förmedlas genom TZD-interaktion med adipocyter7-9. Kandidater för den mellanliggande signalen mellan fett och muskler inkluderar leptin, fria fettsyror, tumörnekrosfaktor-α, adiponektin och resistin.

T2D är associerat med ett kluster av lipid- och lipoproteinavvikelser inklusive reducerad HDL, förhöjda triglycerider och en dominans av små täta LDL-partiklar10. Förändrad metabolism av triglyceridrika lipoproteiner är avgörande i patofysiologin för diabetisk dyslipidemi. Förändringar inkluderar ökad leverproduktion och fördröjd clearance från plasma av stora mycket lågdensitetslipoproteiner (VLDL) och intestinala kylomikroner. Ökade nivåer av dessa partiklar resulterar också i ökad produktion av små täta lågdensitetslipoproteiner (LDL). Minskningen av högdensitetslipoprotein (HDL) associerad med T2D verkar relaterad till CETP-medierad överföring av kolesterol från HDL till triglyceridrika partiklar i utbyte mot triglycerider. Den triglyceridrika HDL hydrolyseras av leverlipas, vilket minskar partikelstorleken och rensas sedan snabbare bort från cirkulationen11. Minskad HDL beror främst på en minskning av HDL2, men det finns ökade nivåer av små HDL3 12.

Förutom deras förmåga att inducera insulinkänslighet hos T2D-patienter har TZD också vissa lipidfördelar. HDL-kolesterolkoncentrationerna ökar ofta med TZD-behandling och triglyceridkoncentrationerna faller ofta13. En icke-randomiserad klinisk jämförelse av potentiella skillnader i lipideffekter bland TZDs14 visade att den fördelaktiga effekten på lipider var mest med pioglitazon (PIO) och minst med rosiglitazon (ROSI)15. Dessa observationer bekräftades i en studie som undersökte de lipidsänkande effekterna av TZD som visar att PIO var associerad med signifikant större förbättringar av triglycerider, HDL-kolesterol, icke-HDL-kolesterol och LDL-partikelstorlek jämfört med ROSI 16. Mekanismen/mekanismerna genom vilka dessa medel utövar olika effekter på lipidprofilen är inte klart förstått. Huruvida dessa skillnader i lipideffekter översätter till skillnader för risken för hjärt-kärlsjukdom är inte klart. Försök för att fastställa effekterna av pioglitazon och rosiglitazon på CVD-utfall pågår och bör identifiera eventuella kardiovaskulära fördelar med de två läkemedlen.

Lipidmetabolism spelar en central roll i utvecklingen av ateroskleros. Förhöjt LDL och sänkt HDL-kolesterol är viktiga riskfaktorer för utveckling av kranskärlssjukdom (CAD). Det huvudsakliga kolesterolbärande lipoproteinet i blodet är LDL och många studier har visat det oberoende sambandet mellan LDL-kolesterol och åderförkalkning hos både icke-diabetiker och diabetiker17. Metabolismen av HDL, som är omvänt relaterad till risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, involverar ett komplext samspel av faktorer som reglerar HDL-syntes, intravaskulär ombyggnad och katabolism18. Den anti-aterogena egenskapen hos HDL har tillskrivits, åtminstone delvis, förmågan hos HDL att främja kolesterolavlägsnande (utflöde) från celler, det första steget i den omvända kolesteroltransportvägen 19.

Minskad HDL i T2D är ett resultat av ökad clearance av små HDL-partiklar20, och PIO-behandling av dessa patienter höjer HDL-nivåerna med 10-15 % genom ännu dåligt definierade mekanismer. Studier av Ginsberg och kollegor21, i en elegant studie, undersökte effekterna av PIO-behandling hos patienter med T2D på olika aspekter av lipoproteinmetabolism. PIO höjde HDL-kolesterolnivåerna med 14 %, men ingen förändring i apoA-I-produktionshastigheter eller minskning av apoA-I-syntetiska hastigheter observerades under PIO-terapi22. ApoA-I-syntes regleras av flera transkriptionsfaktorer, inklusive PPAR-a; det finns inga bevis för att PPAR-α spelar en roll i apoA-I-syntes in vivo, även om både PIO och ROSI har rapporterats stimulera apoA-I-utsöndring från HepG2-celler23. Författarna föreslår att ökningen av HDL kan ha varit ett resultat av minskat CETP-medierat utbyte av VLDL-triglycerider mot HDL-kolesterol, samtidigt med det PIO-associerade fallet i VLDL-nivåer eller en minskad massa eller aktivitet av HL vilket därmed ökar HDL-nivåerna. Det finns inga publicerade data om PPAR-γ-agonister på HL-aktivitet, men författarna fann ingen förändring i HL-massa i preheparinserum vid PIO-behandling. En sista möjlighet som föreslogs av dessa författare var att PPAR-y-signalering kan spela en roll för att stimulera uttrycket av genen som kodar för ABCA1, vilket kan öka flödet av kolesterol från celler till begynnande apoA-I.

Studiens syfte Karakterisera de strukturella och funktionella förändringarna i plasmalipider och lipoproteiner hos T2D-personer före och efter PIO-behandling. En stor tyngdpunkt kommer att jämföra serum HDL-funktion som relaterad till omvänd kolesteroltransport av plasmalipoproteiner vid baslinjen och efter PIO-behandling.

Vi antar att ökade nivåer av HDL till följd av PIO-terapi kommer att påverka partikelstorlek, densitetsfördelning och lipid- och lipoproteinsammansättningen av HDL och att sådana förändringar kan förändra aktiviteten av flera nyckelsteg involverade i omvänd kolesteroltransport, nämligen förmågan att främja cellulär transport. kolesterolutflöde, kolesterolförestring med LCAT och transport av förestrat kolesterol från HDL till de apoB-innehållande lipoproteinerna.