吡格列酮对糖尿病患者高密度脂蛋白（HDL）功能的影响

噻唑烷二酮 (TZD) 是核受体过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPAR-γ) 的药理学配体。 当被激活时，受体与 DNA 上的反应元件结合，改变调节碳水化合物和脂质代谢的各种基因的转录 1。 PIO 和其他 TZD 化合物的降血糖和胰岛素增敏作用已得到充分证实 2-4。 最显着的作用是增加骨骼肌细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取 5, 6。 该受体在脂肪细胞中表达最高，而在肌细胞中的表达相对较少。 因此，肌肉摄取葡萄糖的增加可能在很大程度上是通过 TZD 与脂肪细胞相互作用介导的间接作用 7-9。 脂肪和肌肉之间的中间信号的候选者包括瘦素、游离脂肪酸、肿瘤坏死因子-α、脂联素和抵抗素。

T2D 与一系列脂质和脂蛋白异常相关，包括 HDL 降低、甘油三酯升高和小而密的 LDL 颗粒占优势10。 富含甘油三酯的脂蛋白的代谢改变在糖尿病血脂异常的病理生理学中至关重要。 改变包括肝脏产量增加和血浆中大极低密度脂蛋白 (VLDL) 和肠乳糜微粒的清除延迟。 这些颗粒水平的增加也会导致小而密的低密度脂蛋白 (LDL) 的产生增加。 与 T2D 相关的高密度脂蛋白 (HDL) 的减少似乎与 CETP 介导的胆固醇从 HDL 转移到富含甘油三酯的颗粒以交换甘油三酯有关。 富含甘油三酯的 HDL 被肝脂肪酶水解，减小颗粒大小，然后更快地从循环中清除 11。 HDL 减少主要是由于 HDL2 减少，但是，小 HDL3 12 的水平增加。

除了能够在 T2D 受试者中诱导胰岛素敏感性外，TZD 还具有一定的脂质益处。 TZD 治疗通常会增加 HDL 胆固醇浓度，而甘油三酯浓度通常会下降 13。 对 TZDs14 之间脂质影响潜在差异的非随机临床比较表明，吡格列酮 (PIO) 对脂质的有益作用最大，罗格列酮 (ROSI) 最少 15。 这些观察结果在一项调查 TZD 降脂作用的研究中得到证实，该研究表明与 ROSI 16 相比，PIO 与甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白颗粒大小的显着改善有关。 这些药物对血脂谱产生不同影响的机制尚不清楚。 这些脂质影响的差异是否转化为 CVD 风险的差异尚不清楚。 确定吡格列酮和罗格列酮对 CVD 结果的影响的试验正在进行中，并且应该确定这两种药物的任何心血管益处。

脂质代谢在动脉粥样硬化的发展中起着核心作用。 LDL 升高和 HDL 胆固醇降低是冠状动脉疾病 (CAD) 发展的重要危险因素。 血液中携带胆固醇的主要脂蛋白是低密度脂蛋白，许多研究表明，在非糖尿病和糖尿病受试者中，低密度脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化之间存在独立关系 17。 HDL 的代谢与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险呈负相关，涉及调节 HDL 合成、血管内重塑和分解代谢的因素的复杂相互作用 18。 HDL 的抗动脉粥样硬化特性至少部分归因于 HDL 促进胆固醇从细胞中清除（流出）的能力，这是胆固醇反向转运途径的第一步 19。

T2D 中 HDL 的减少是由于小 HDL 颗粒的清除率增加20，而这些受试者的 PIO 治疗通过尚未明确定义的机制将 HDL 水平提高了 10-15%。 Ginsberg 及其同事 21 在一项优雅的研究中研究了 T2D 患者的 PIO 治疗对脂蛋白代谢各个方面的影响。 PIO 使 HDL 胆固醇水平升高 14%，但在 PIO 治疗期间未观察到 apoA-I 生成率的变化或 apoA-I 合成率的下降22。 ApoA-I 合成受多种转录因子调控，包括 PPAR-α；没有证据表明 PPAR-α 在体内 apoA-I 合成中发挥作用，尽管据报道 PIO 和 ROSI 均能刺激 HepG2 细胞分泌 apoA-I23。 作者认为，HDL 的升高可能是由于 CETP 介导的 VLDL 甘油三酯与 HDL 胆固醇的交换减少，同时伴随着 PIO 相关的 VLDL 水平下降或 HL 质量或活性的降低，从而增加了 HDL 水平。 没有关于 PPAR-γ 激动剂对 HL 活性的公开数据，但作者发现 PIO 处理后肝素前体血清中的 HL 质量没有变化。 这些作者提出的最后一种可能性是 PPAR-γ 信号可能在刺激编码 ABCA1 的基因表达中发挥作用，这可能会增加胆固醇从细胞到新生 apoA-I 的流量。

研究目的 表征 PIO 治疗前后 T2D 受试者血浆脂质和脂蛋白的结构和功能变化。 重点将比较血清 HDL 功能与血浆脂蛋白在基线和 PIO 治疗后的反向胆固醇转运相关。

我们假设 PIO 治疗导致的 HDL 水平升高会影响 HDL 的颗粒大小、密度分布以及脂质和脂蛋白组成，并且这些变化可能会改变涉及胆固醇逆向转运的几个关键步骤的活性，即促进细胞胆固醇流出、LCAT 进行的胆固醇酯化以及酯化胆固醇从 HDL 转运至含有脂蛋白的 apoB。